肺癌是一种常见的恶性肿瘤，每年造成约180万人死亡。肺癌的分子分型是指肺癌细胞中存在的特定基因变异，这些变异会影响肿瘤的生长和治疗反应。目前已知的肺癌分子分型包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK等，其中HER2（人表皮生长因子受体2）也是一种重要的分子标志物。
HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于ERBB家族成员之一，参与细胞增殖、分化和存活的信号传导。HER2在正常细胞中的表达水平很低，但在部分肺癌细胞中，由于基因扩增或突变，导致HER2过度表达或激活，从而促进肿瘤的发生和发展。根据不同的检测方法，HER2在非小细胞肺癌（NSCLC）中的阳性率约为2%~4%。
HER2在NSCLC中的突变形式主要有两种：一种是外显子20插入突变（exon 20 insertion），另一种是外显子8-9缺失突变（exon 8-9 deletion）。外显子20插入突变是最常见的HER2突变形式，占所有HER2突变的80%以上，约占NSCLC的1%~3%。这种突变会导致HER2受体持续激活，增强其致癌能力。外显子20插入突变还会影响HER2受体与药物的结合，使得目前已上市的针对HER2阳性乳腺癌的药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）对其无效或效果较差。
目前，针对HER2外显子20插入突变的NSCLC患者，尚无明确有效的靶向治疗药物。常规化疗的效果也不理想，总生存期（OS）仅为12个月左右。因此，开发新的针对HER2外显子20插入突变的靶向药物，是迫切需要解决的临床问题。
波奇替尼（Poziotinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够有效抑制EGFR和HER家族成员（包括HER1、HER2和HER4）的活性。波奇替尼与其他EGFR/HER TKI相比，具有更高的亲和力和选择性，能够有效结合到HER2外显子20插入突变位点，并阻断其下游信号通路。波奇替尼还能够克服EGFR T790M耐药突变，对EGFR敏感性和耐药性突变均有良好的抑制作用。
波奇替尼目前正在进行多项临床试验，评价其在HER2外显子20插入突变的NSCLC患者中的安全性和有效性。其中，ZENITH20是一项多中心、多队列、单臂、两期临床试验，旨在评价波奇替尼在晚期NSCLC患者中的疗效和耐受性。该试验共分为7个队列，其中队列2和队列3专门针对HER2外显子20插入突变的NSCLC患者，分别为一线治疗和二线及以上治疗。
2020年12月，波奇替尼在ZENITH20试验的队列2中达到了主要终点，即客观缓解率（ORR）。在该队列中，共有115例一线治疗的HER2外显子20插入突变的NSCLC患者接受波奇替尼治疗，其中109例患者能够进行疗效评估。结果显示，波奇替尼的客观缓解率为27.5%，中位持续缓解时间（DoR）为5.1个月。此外，波奇替尼还显示出一定的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的改善，分别为5.5个月和10.8个月。波奇替尼的安全性也符合预期，最常见的不良反应为皮疹、腹泻、脱发、恶心和指甲变化，多为轻度或中度，可通过剂量调整或对症治疗控制。
波奇替尼在ZENITH20试验的队列2中显示出了令人鼓舞的一线治疗效果，为HER2外显子20插入突变的NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。目前，波奇替尼已获得美国FDA的突破性治疗药物（BTD）和快速通道（FTD）资格，以加速其上市进程。波奇替尼还在进行其他多项临床试验，包括与免疫检查点抑制剂联合治疗的试验，以期为更多的肺癌患者带来希望。
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