基本信息
| 登记号 | CTR20231603 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 林梁 | 首次公示信息日期 | 2023-06-01 |
| 申请人名称 | 北京鞍石生物科技有限责任公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20231603 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | |||
| 药物名称 | PLB1004胶囊 | ||
| 药物类型 | 化学药物 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | EGFR-TKI治疗失败后继发c-MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 | ||
| 试验专业题目 | 评价伯瑞替尼联合PLB1004治疗EGFR-TKI治疗失败后继发c-MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、有效性和药代动力学特征的开放、多中心的Ib/II期临床研究 | ||
| 试验通俗题目 | 评价伯瑞替尼联合PLB1004治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性 | ||
| 试验方案编号 | PLB1001/PLB1004-NSCLC-Ib/II-01 | 方案最新版本号 | V1.0 |
| 版本日期: | 2023-01-28 | 方案是否为联合用药 | 是 |
二、申请人信息
| 申请人名称 | 1 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 联系人姓名 | 林梁 | 联系人座机 | 请联系泰必达 | 联系人手机号 | 请联系泰必达 |
| 联系人Email | 请联系泰必达 | 联系人邮政地址 | 北京市-北京市-北京市朝阳区利泽中二路2号望京科技园F座402室 | 联系人邮编 | 100102 |
三、临床试验信息
1、试验目的
Ib期研究（剂量递增阶段）：评估伯瑞替尼联合PLB1004治疗经EGFR-TKI治疗失败后继发c-MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和耐受性、初步有效性；确定联合用药的剂量限制性毒性（DLT）（如有）、最大耐受剂量（MTD）（如有）；评估伯瑞替尼与PLB1004联合时研究药物的药代动力学（PK）特征； Ib期研究（剂量扩展阶段）：评估伯瑞替尼联合PLB1004治疗经EGFR-TKI治疗失败后继发c-MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的初步有效性、安全性；确定联合给药Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。 Ⅱ期研究：评估伯瑞替尼联合PLB1004在RP2D下治疗经一/二代EGFR-TKI治疗失败，未服用过三代EGFR-TKI且T790M阴性或阳性、继发c-MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性；治疗经三代EGFR-TKI治疗失败后继发c-MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明:Ⅰb/Ⅱ期 | 设计类型 | 单臂试验 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 能够理解并自愿签署书面知情同意书； 2 年龄≥18岁的男性或女性； 3 经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌，经临床诊断为不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC的患者； 4 伴有已知与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变（包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变）； 5 经EGFR-TKI治疗疾病进展后证实c-MET扩增：a) Ib期：接受当地实验室FISH/NGS肿瘤组织检测或液体活检结果；b) II期：GCN≥6.0（组织样本经中心实验室FISH检测证实）； 6 仅适用于Ib期剂量扩展阶段和II期：患者接受过系统性抗肿瘤治疗不超过三线； 7 仅适用于II期： a)队列1：经一代或二代EGFR-TKI治疗失败，确认T790M突变阴性，且未经三代EGFR-TKI治疗； b)队列2：经一代或二代EGFR-TKI治疗失败，确认T790M突变阳性，且未经三代EGFR-TKI治疗； c)队列3：经三代EGFR-TKI治疗失败（无论是否经过一代或二代EGFR-TKI治疗）； 8 根据RECIST 1.1标准评估至少存在1处可测量的病灶（之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展）； 9 ECOG体力状况评分≤1分； 10 实验室检查指标符合以下要求： a)绝对中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L（治疗开始前7天内未使用生长因子的情况下）； b)血红蛋白≥90g/L（治疗开始前10天内未输血或使用生长因子的情况下）； c)血小板计数≥75×10^9/L（Ib期剂量递增阶段，血小板计数≥100×10^9/L）； d)血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（如果患者存在吉尔伯特综合征或伴有肝转移的患者，允许其总胆红素≤3×ULN和直接胆红素≤1.5×ULN））； e)血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤3×ULN（有肝转移者AST和ALT均≤5×ULN）； f)肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min，肌酐清除率采用Cockcroft-Gault公式计算：（140-年龄[yr]）×体重（kg）×1.23×（0.85，如果为女性）/血清肌酐（μmol/L）； g)国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN； h)无症状性血清淀粉酶≤2级（NCI-CTCAE v5.0）。对于研究开始时具有2级血清淀粉酶异常的患者，必须确认无体征和/或症状提示为胰腺炎或胰腺损伤（例如，P-淀粉酶升高，胰腺影像结果异常等）； i)血清脂肪酶≤1.5×ULN； 11 具有生育能力的男性和育龄期女性（WOCBP）必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后3个月内采取有效的避孕措施。育龄期女性在首次研究药物给药前≤7天内的血清妊娠检测结果必须为阴性。曾行绝育手术或是已绝经的女性受试者除外。 12 根据研究者的判断，预计生存期≥3个月。 | ||
| 排除标准 | 1 既往接受过c-MET抑制剂或HGF靶向性治疗； 2 仅适用于II期：接受过EGFR抑制剂再挑战治疗（一线使用EGFR-TKI耐药后，再次使用EGFR-TKI治疗）的患者； 3 存在ALK融合阳性、ROS1融合阳性； 4 存在脊髓压迫、脑膜转移、或有临床症状的脑转移或需要增加类固醇剂量来控制CNS疾病；若有症状的CNS转移已经得到控制的患者可以参加本次试验（患者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在CNS影像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗CNS转移，那么至少在进入研究前的两周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定）； 5 患有其他恶性肿瘤（已完全切除的任何类型原位癌、基底细胞和鳞状细胞皮肤癌或其他经过根治性治疗且至少3年无疾病迹象的肿瘤/癌症除外）； 6 既往抗肿瘤治疗史符合下列条件之一： 1）研究首次给药前2周或5倍药物半衰期（以较长者为准）之内接受过抗肿瘤和研究性药物治疗；如果既往治疗为一种单克隆抗体，则必须在首次给药之前至少2周停止该治疗；如果既往治疗为一种口服靶向药物，则必须在首次给药之前至少5倍药物半衰期停止该治疗； 2）首次研究药物给药前1周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药或中成药治疗； 3）首次研究药物给药前4周内接受过针对肺野和全脑或给药前2周接受过其他部位（除外肺野和全脑）的放射性治疗，为减轻疼痛或预防骨事件对骨转移病灶进行的姑息性放疗除外； 4）研究首次给药前4周之内接受过重大手术（例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内）（2周内接受过脑转移切除术），或者患者未从这些手术的副作用中恢复。胸腔镜活检手术和纵隔镜检查不算为重大手术，患者可在手术之后≥1周入组（胸/腹腔积液穿刺引流以及细针穿刺活检不算为手术）； 7 未从既往化疗、手术、放疗等抗肿瘤治疗的任何毒性和/或并发症中恢复，即未降至≤1级（美国国立癌症研究不良事件通用毒性标准[NCI-CTCAE] v5.0），脱发和无法恢复的永久性放射性损害除外；铂类治疗产生的神经毒性可接受降至≤2级； 8 首次研究药物给药前1周内和研究期间需要使用P-糖蛋白诱导剂（如利福平）或抑制剂（如利托那韦）； 9 首次研究药物给药前1周内和研究期间需要使用细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）强抑制剂或强诱导剂； 10 任何严重的或不能控制的系统性疾病，包括但不限于： 1）不可控制的高血压（指治疗后收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg），允许筛选之前开始使用或调整降压药； 2）抗HIV（+），或抗HCV和HCV-RNA均为（+），或HBsAg阳性且HBV-DNA≥500IU/mL（如在筛选期内，接受抗病毒治疗后HBV-DNA下降至小于500IU/mL，且持续≥2周则可以入组，且必须在研究期间继续接受抗病毒治疗；对于既往需要接受或筛选时正在接受抗病毒治疗的受试者，必须在研究期间全程继续接受抗病毒治疗方可纳入研究）； 3）角膜炎或溃疡性角膜炎发病期； 4）活动性结核； 5）首次研究药物给药前2周内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染； 6）其他重度疾病或精神疾病或实验室异常，经研究者判断研究药物不适合患者或影响方案依从性； 11 心脏功能和疾病符合下述情况之一： 1）在静息状态下，根据Fridericia公式进行计算，筛选期三次心电图平均校正的QT间期（QTcF）>470ms； 2）任何重要的心律异常如室性心律失常、药物未能控制的室上性、结性心律失常和药物未能控制的其他心脏心律失常（如完全性左束支传导阻滞、III级房室传导阻滞、II级心脏传导阻滞、PR间期＞250 msec等）； 3）任何增加QTc间期延长的风险因素，例如低钾血症、遗传性长QT综合征，服用延长QT间期的药物； 4）美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥3级的充血性心力衰竭；超声心动图检查提示左室射血分数（LVEF）<50%； 12 既往有间质性肺疾病、药物性间质性肺疾病或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或目前仍然接受药物治疗或其他临床干预措施或有目前存在的活动性肺间质病变； 13 .具有凝血功能障碍或出血倾向，包括首次研究药物给药前6个月内发生动、静脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史），任何危及生命的出血事件（包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗），或病灶侵犯大血管等，研究者判断具有出血倾向； 14 吞咽困难，或患有活动性消化系统疾病，或接受过重大消化道手术，可能显著影响试验药物服用或吸收（如溃疡性病变、无法吞咽药物、不可控制的恶心、呕吐、腹泻和吸收障碍综合征）； 15 首次研究药物给药前4周内，存在需要引流和/或伴有呼吸急促症状的胸腔积液、心包积液或腹腔积液。若研究者判断受试者胸腔积液稳定且不影响影像学观察病灶情况，则可以不引流胸水并入组，或引流胸水治疗后待临床症状稳定后入组； 16 存在任何经研究者判断需要治疗的具有临床意义的全身性疾病，包括但不限于甲状腺疾病（激素替代治疗甲状腺功能稳定的患者可以入组）、器官移植患者、精神疾病史，药物滥用/成瘾、酗酒或吸毒史； 17 有急性或慢性胰腺炎、胰腺手术的病史或者具有可能增加胰腺炎发生风险的危险因素； 18 正在接受溶栓或抗凝治疗，预防中央导管相关血栓形成的低剂量华法林（<2mg）除外（Ib期剂量递增阶段）；Ib期剂量扩展阶段及II期研究，正在接受溶栓治疗的患者不能纳入，但允许纳入正在接受抗凝治疗的患者，但应在首次给药前至少接受了1周稳定剂量的抗凝治疗； 19 对研究药物的同类药物和辅料成分具有已知的超敏反应； 20 妊娠期或哺乳期女性； 21 当前已入组至其他研究器械或研究药物治疗中，或首次研究药物给药前2周内接受了其他研究药物或研究器械治疗； 22 认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行； 23 存在可能增加研究药物给药相关的风险，或将影响研究结果的解读，或受试者依从性差，或其他任何研究者认为不适合入组的情况。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:PLB1004胶囊 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:40mg,80mg 用法用量:口服，一天一次， Ⅰb期剂量：固定160mgQD II期剂量：由Ib期决定RP2D 用药时程:单次给药期：单次给药第1天 连续给药期/扩展期/Ⅱ期：21天一个周期 2 中文通用名:伯瑞替尼肠溶胶囊 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:25mg,100mg 用法用量:口服，一天两次， Ib期剂量爬坡阶段：分为100mg、150mg和300mg三个爬坡剂量，起始剂量为100mg BID； Ib剂量扩展阶段和II期剂量：由Ib期爬坡阶段决定RP2D 用药时程:单次给药期：单次给药第1天 连续给药期/扩展期/Ⅱ期：21天一个周期 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 暂未填写此信息 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ⅰb递增：对AE、体格检查、生命体征、12导联心电图、超声心动图、眼科检查、实验室等检查的监测来评估伯瑞替尼联合PLB1004的安全性和耐受性 整个研究过程中 安全性指标 2 Ⅰb递增：将根据安全性、耐受性、药代动力学、初步有效性和其他可用数据确定伯瑞替尼联合PLB1004的DLT、MTD 整个研究过程中 有效性指标+安全性指标 3 Ⅰb扩展：ORR、DCR、DOR、PFS、OS 整个研究过程中 有效性指标 4 Ⅰb扩展：将根据初步有效性数据，综合安全性、耐受性、药代动力学和其他可用数据确定伯瑞替尼联合PLB1004的RP2D 整个研究过程中 有效性指标+安全性指标 5 Ⅱ期（主要有效性评价）：ORR 整个研究过程中 有效性指标 6 Ⅱ期（次要有效性评价）：DCR、DOR、PFS、TTR、OS 整个研究过程中 有效性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ⅰb递增PK参数： 单次给药：Cmax、Tmax、AUC0-tau、AUC0-t； 多次给药：Cmax、Tmax、Cmin、AUC0-tau、蓄积比； 如数据允许，将计算CL/F、Vz/F和t1/2等 整个研究过程中 有效性指标 2 Ⅰb递增：ORR、DCR、DOR、PFS 整个研究过程中 有效性指标 3 Ⅰb扩展：对AE、体格检查、生命体征、12导联心电图、超声心动图、眼科检查、实验室等检查的监测来评估伯瑞替尼联合PLB1004的安全性 整个研究过程中 安全性指标 4 Ⅰb扩展PK参数；Cmax、Tmax、Cmin、AUC0-tau、蓄积比；如数据允许，还将计算CL/F、Vz/F和t1/2等 整个研究过程中 有效性指标 5 Ⅱ期：对AE、体格检查、生命体征、12导联心电图、超声心动图、眼科检查、实验室等检查的监测来评估伯瑞替尼联合PLB1004的安全性 整个研究过程中 安全性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 北京大学肿瘤医院 | 赵军 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 河南省肿瘤医院 | 赵艳秋 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 3 | 四川大学华西医院 | 车国卫 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 4 | 湖南省肿瘤医院 | 邬麟/张永昌 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 5 | 广州医科大学附属第一医院 | 周承志 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 6 | 山西省肿瘤医院 | 段建春 | 中国 | 山西省 | 太原市 |
| 7 | 江苏省人民医院 | 周辰/赵欣 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 上海市肺科医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-03-10 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 98 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 1 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2023-06-05； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2023-06-13； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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