基本信息
| 登记号 | CTR20182026 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 金小平 | 首次公示信息日期 | 2018-11-19 |
| 申请人名称 | 中山康方生物医药有限公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20182026 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | CTR20181311;CTR20182009;CTR20182025; | ||
| 药物名称 | AK105注射液 曾用名:AK105 | ||
| 药物类型 | 生物制品 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 不可切除肝细胞癌 | ||
| 试验专业题目 | AK105(抗PD-1抗体)联合盐酸安罗替尼和AK105联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌开放性、多中心Ib/II期研究 | ||
| 试验通俗题目 | AK105分别联合盐酸安罗替尼和贝伐珠单抗治疗不可切除肝癌 | ||
| 试验方案编号 | AK105-203；3.0版 | 方案最新版本号 | |
| 版本日期: | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 | |
二、申请人信息
| 申请人名称 | 1 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 联系人姓名 | 金小平 | 联系人座机 | 17091304966 | 联系人手机号 | |
| 联系人Email | xiaoping.jin@akesobio.com | 联系人邮政地址 | 广东省中山市火炬开发区神农路6号 | 联系人邮编 | 528437 |
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：评价AK105联合盐酸安罗替尼和AK105联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的有效性； 次要目的：评价AK105联合盐酸安罗替尼和AK105联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的安全性和耐受性、药代动力学特征和免疫原性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明: | 设计类型 | 平行分组 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 签署书面知情同意书。 2 入组时年龄 ≥ 18周岁，≤75周岁，男女均可。 3 预期生存期 ≥ 3个月。 4 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1分。 5 经病理组织学或者细胞学检查确诊的不可切除HCC受试者。 6 巴塞罗那肝癌临床分期系统（BCLC）C 期HCC，或者患有BCLC B 期HCC 且不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展，同时根治疗法也不适用。 7 既往未因不可切除HCC曾接受过系统性治疗。 8 Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）。 9 受试者须提供新鲜或存档的肿瘤组织样本，约10张 （如经医学监查人员批准， 可提供至少5 张）新鲜采集的、未染色的FFPE 病理切片（优选新近获得肿瘤组织样本）。 10 如果受试者合并存在HBV 感染或HCV 感染，则须满足下述标准：a) HBV感染受试者（HBsAg和/或HBcAb阳性）：入组前须接受抗病毒治疗，且研究给药前28天内获得的HBV DNA <1000 IU/mL，研究期间愿意继续接受治疗。 b) HCV 感染受试者（HCVAb和/或HCV RNA阳性）：根据研究者判断处于稳定状态，如正在接受抗病毒治疗，研究期间应愿意继续接受治疗。 11 至少有一个根据 RECIST v1.1标准可测量病灶；所选择的靶病灶未曾接受过局部治疗，或既往接受过局部治疗，根据RECIST v1.1标准发生了疾病进展。 12 局部治疗后进展的患者，局部治疗至少在基线影像学扫描前4周已完成，且局部治疗引起的毒性反应必须恢复至美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准第5.0版（NCI-CTCAE v5.0）评级≤1级。 13 通过以下要求确定良好的器官功能 （开始研究治疗前2周内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）： a) 血液学： i.中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10 ^9/L (1,500/mm^3) ； ii.血小板计数 ≥ 75 × 10^9/L (100,000/mm^3) ； iii.血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b) 肾脏： i.血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 60 mL/min * c) 肝脏： i. 血清总胆红素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；对于肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN iii. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L d) 凝血功能： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。 e)尿蛋白 < 2+ 或24小时（h）尿蛋白定量 < 1.0 g 14 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验（如无法进行血清妊娠检查，可用尿液妊娠检查），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取2种可接受的有效避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。 a) 有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下至少连续12个月停经，血清促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内）。 b) 高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。可接受的有效避孕方法如表 4所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加杀精剂）之外，有生育能力的女性受试者还必须单独使用激素避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠。 15 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第120天采取有效的避孕方法。男性受试者的具有生育能力的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。 | ||
| 排除标准 | 1 已知的纤维板层样HCC，肉瘤样HCC或混合型胆管癌和HCC。 2 肿瘤癌栓侵犯至门静脉主干、肠系膜上静脉或下腔静脉等大血管，并引起门静脉高压、黄疸等并发症或存在相关临床风险，经研究者判断不适合参加本研究。 3 在筛选时有≥2 级肝性脑病和/或有此病史。 4 在首次研究药物给药前4周内曾接受肝脏的局部-区域治疗（即经动脉化疗栓塞术、经导管栓塞术、肝动脉输注、放疗、放射栓塞或消融）。 5 在首次研究药物给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械， 或同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上，以最长为准）。 6 在首次研究药物给药前4周内接受最后一次放疗或免疫治疗（如白介素/干扰素/胸腺素等）。在首次研究药物给药前14天内：任何具有治疗HCC适应症的中草药或中成药；允许控制症状进行的局部姑息性放疗，但必须在首次研究药物给药前至少2 周完成治疗，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。 7 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。 8 入组前5年内患有HCC以外的其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。 9 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。 10 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。 11 在研究药物给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外： a) 如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性或局部使用类固醇和剂量未超过10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素治疗。 b) 生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。 c) 糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如CT检查前用药）。 12 HIV检测阳性者。 13 已知原发性免疫缺陷病史。 14 已知患有活动性肺结核（TB）的病史。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及通过临床症状和体征排除。 15 已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。 16 入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管或腹内脓肿的病史；已知有间质性肺病的病史。 17 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎。 18 需接受全身治疗的活动性感染（不包括HBV 和HCV 感染）。 19 未经治疗的活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性且HBV-DNA≥500 IU/mL；丙肝：HCV-RNA阳性且肝功能明显异常）；合并乙肝及丙肝共同感染。 20 在首次研究药物给药后的 30 天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、空芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h之前完成。 21 入组前存在中枢神经系统（CNS）转移病灶，或存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病。 22 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。 23 存在临床活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻和腹膜转移；在开始研究治疗之前1个月内曾出现过咯血（单次≥2.5 mL鲜红色血液）。 24 在首次研究药物给药前6个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡，或患有脉管炎等;有重大凝血障碍（无治疗性抗凝作用）证据。 25 伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的静脉曲张受试者。在入组之前，受试者必须接受胃镜检查，必须评估所有静脉曲张的规模（小型至大型），并依据当地标准治疗进行治疗。在开始研究治疗之前6个月内接受过胃镜检查的受试者无需再重复接受此镜检。 26 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血的患者。 27 不管严重程度如何，存在任何出血体质迹象或病史的受试；在分组前4周内，出现任何出血或流血事件≥CTCAE 3级的患者，存在未愈合创口、溃疡或骨折。 28 不可控制的肿瘤相关疼痛。 需要使用止痛药的患者，在入组研究时用药方案必须已稳定。 应在入组之前治疗适合姑息放疗的有症状病灶（例如，骨转移或导致神经卡压的转移灶）患者应已从放疗影响中恢复。无最短恢复期要求。应在入组之前酌情考虑对可能引起功能缺陷或顽固性疼痛并伴随进一步增长的无症状转移灶（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移灶）进行局部治疗。 29 目前正在使用或近期曾使用（研究治疗首次给药之前10天内）阿司匹林（> 325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗。 30 目前正在或近期（研究治疗首次给药之前10天内）曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物。允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在开始研究治疗之前14天内药物活性使INR <1.5×ULN和aPTT在正常范围内即可。允许预防性使用低分子量肝素（即，依诺肝素40 mg/天）。 31 连续两次心电图的QTc（Fridericia 法）> 450 msec（如果发现QTc > 450msec，则需重新进行基线心电图检查）。 32 下列任何心血管疾病 a)患有证据证实存在急性或持续发作的心肌缺血 b) 当前存在症状性肺栓塞 c) 在随机前6个月内发生急性心梗 d)在随机前6个月内发生症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级， 参见附录4）。 e) 在随机前6个月内发生2级或以上的室性心律失常。 f)在随机前6个月内发生脑血管意外（CVA）或一过性脑缺血性发作。 33 合并高血压经过最佳治疗仍控制不良，即收缩压>150mmHg或舒张压>90mmHg。 34 既往曾出现高血压危象或高血压性脑病。 35 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v5.0 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。对于患有 ≤ 2 级神经病变的受试者，在与医学监查员协商后，将逐例评价。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。 36 在首次研究药物给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗。 37 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 38 已知对AK105、安罗替尼、贝伐珠单抗制剂的任何组分有超敏反应。 39 不能吞咽药片、吸收不良综合症、或任何影响胃肠吸收的状况。 40 已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史。 41 妊娠期或哺乳期女性。 42 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:AK105注射液 用法用量:注射液；规格：100mg/10ml/瓶，静脉注射，每3周给药1次，200mg/次；用药时程：持续用药 2 中文通用名:盐酸安罗替尼胶囊，商品名：福可维 用法用量:片剂；规格：8mg/片，口服，每日一次，连续2周停1周，3周为一治疗周期；用药时程：持续用药 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:AK105注射液 用法用量:注射液；规格：100mg/10ml/瓶，静脉注射，每3周给药1次，200mg/次；用药时程：持续用药 2 中文通用名:贝伐珠单抗注射液，英文名：Avastin，商品名：安维汀 用法用量:注射剂；规格：100mg/支，静脉注射，每3周给药1次，7.5mg/kg；用药时程：持续用药 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由研究者评估的客观缓解率 首次给药54周内每6周一次，54周后每12周进行一次， 约24个月 有效性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基于RECIST v1.1评估的疾病控制率、缓解持续时间、至缓解时间、无进展生存期和疾病进展时间 首次给药54周内每6周一次，54周后每12周进行一次， 约24个月 有效性指标 2 总生存期 整个研究期间， 约24个月 有效性指标 3 不良事件的发生率和严重程度，有临床意义的异常实验室检查、生命体征和心电图结果 治疗期间出现的不良事件 (TEAE)：末次给药后30天或开始接受了其它的抗癌治疗 irAE：末次给药后90天 安全性指标 4 血清药物浓度，PK参数包括达峰浓度、血药浓度-时间曲线下面积、清除率和半衰期等 密采：第1、2、4、8次给药，输注前60min内，D2-D15采集，第14次后每6周期给药前6。稀采：第1、2、4、8次给药前，14次以后每6周期给药前采集，第1、8次给药后30min内 安全性指标 5 检出抗药抗体的受试者数量和百分比 第1、2、4次给药前60min，第8周期后每6周期采集1次 安全性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 | 姓名 | 白莉，肿瘤学博士 | 学位 | 职称 | 主任医师 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 电话 | 010-66939126 | Baili0795@yahoo.com | 邮政地址 | 解放军总医院肿瘤大楼6层 | ||
| 邮编 | 100853 | 单位名称 | 中国人民解放军总医院 | |||
| 2 | 姓名 | 焦顺昌，医学博士 | 学位 | 职称 | 主任医师 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 电话 | 13801380677 | jiaosc@vip.sina.com | 邮政地址 | 解放军总医院肿瘤大楼8层 | ||
| 邮编 | 100853 | 单位名称 | 中国人民解放军总医院 | |||
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 中国人民解放军总医院 | 白莉；焦顺昌 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 2 | 中南大学湘雅医院 | 申良方 | 中国 | 湖南 | 长沙 |
| 3 | 中南大学湘雅二医院 | 胡春宏 | 中国 | 湖南 | 长沙 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 中国人民解放军总医院医学伦理委员 | 修改后同意 | 2018-10-24 |
| 2 | 中国人民解放军总医院医学伦理委员 | 同意 | 2018-11-07 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 60 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2019-01-17； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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