基本信息
| 登记号 | CTR20221650 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 薛冰心 | 首次公示信息日期 | 2022-07-14 |
| 申请人名称 | 益方生物科技（上海）股份有限公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20221650 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | |||
| 药物名称 | D-1553片 曾用名: | ||
| 药物类型 | 化学药物 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 非小细胞肺癌 | ||
| 试验专业题目 | 一项评估D-1553联合治疗在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1b/2期研究 | ||
| 试验通俗题目 | D-1553联合治疗在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性研究 | ||
| 试验方案编号 | D1553-105 | 方案最新版本号 | 1.2 |
| 版本日期: | 2022-06-09 | 方案是否为联合用药 | 否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
1b期：评估D-1553与免疫治疗或靶向治疗联合使用在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC受试者中的安全性和耐受性，确定剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D）；评估D-1553与免疫治疗或靶向治疗联合使用在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC受试者中的PK，初步评估抗肿瘤活性。 2期：评估D-1553与免疫治疗或靶向治疗联合使用在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC受试者中的抗肿瘤活性，安全性和耐受性；评估D-1553的PK。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明:1b/2期 | 设计类型 | 单臂试验 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 患者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署书面知情同意书，且同意遵守研究方案规定的程序； 2 在签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性； 3 经病理学确诊的局部晚期或转移性NSCLC受试者； 4 受试者的肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中证实KRAS G12C突变阳性（2期仅限肿瘤组织），受试者可使用签署知情同意书前5年内的本地实验室历史结果。对于参加2期研究试验组A和B的受试者，必须能够提供足够的肿瘤组织样本进行PD-L1表达的中心实验室检测（受试者既往已有符合研究要求的PD-L1表达的检测结果，可以用于分组依据，但仍须提交肿瘤组织标本用于中心实验室进行PD-L1复核）； 5 对受试者的肿瘤类型要求如下： a. 1b期试验组1：既往未接受过抗PD-(L)1治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如表皮生长因子受体[EGFR]基因、间变性淋巴瘤激酶[ALK]基因和ROS原癌基因1[ROS1]等）； b. 1b期试验组2：既往接受过1线或2线系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如ALK和ROS1），EGFR敏感突变除外。对1线系统性治疗不能耐受的患者也可入选； c. 2期试验组A：既往未接受过系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如EGFR、ALK和ROS1），肿瘤比例评分（TPS）≥1%； d. 2期试验组B：既往未接受过系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如EGFR、ALK和ROS1），TPS<1%； e. 2期试验组C：既往接受过1线或2线系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如ALK和ROS1），EGFR敏感突变除外。对1线系统性治疗不能耐受的患者也可入选； f. 2期试验组D：既往接受过1线或2线系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如EGFR、ALK和ROS1）； 6 根据RECIST v1.1版标准，存在至少1个可通过CT或MRI测量的可测量病灶。对于1b期部分，无可测量病灶但可评估疾病的受试者也可接受； 7 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1； 8 主要器官功能符合下列要求，且在相关检查前14天内未输血或血制品： a. 血小板（PLT）≥100×109/L； b. 血红蛋白（HGB）≥90 g/L； c. 中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5×109/L； d. 肌酐清除率（CrCl）≥60mL/min（采用修正的Cockroft-Gault公式计算），或肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）； e. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（如果有肝转移，则可以接受≤5×ULN）； f. 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（如果患有Gilbert综合征，则可以接受≤3×ULN）； g. 凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。对于接受抗凝治疗的受试者，INR<3.0或者在抗凝治疗的目标范围内（如适用）； 9 男性受试者及有生育能力的女性受试者必须同意从签署ICF时起至最后一次研究药物给药后6个月内禁欲或采取有效的避孕措施。具有生育能力的女性是指符合以下条件的任何女性，无论其性取向如何：a）未进行输卵管结扎术、子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术等手术进行绝育；或b）没有达到至少连续12个月自然绝经（即在过去连续12个月中的任何时间曾有月经）； | ||
| 排除标准 | 1 2期受试者：既往曾接受过其他KRASG12C抑制剂治疗，例如AMG510、MRTX849、LY3499446和GDC-6036等； 2 在首次研究给药前14天内或5个半衰期内（以较短者为准）接受过放疗（姑息性放疗7天内）、化疗、靶向治疗、免疫治疗等抗癌治疗，或任何其他试验性药物治疗； 3 有不稳定或进展性中枢神经系统（CNS）转移的受试者。有脑转移史的受试者如果临床稳定且在入组前无影像学CNS进展的证据（转移灶必须稳定≥4周），则允许入选。对于曾经接受过皮质类固醇治疗的受试者，在进行研究首次给药之前，必须已停用皮质类固醇至少3周。对于接受抗癫痫治疗的受试者，其用药必须已稳定剂量至少2周。脑部MRI或CT检查应在最后一次脑部放疗后（如果有）至少4周后进行； 4 心血管系统符合任一情况： 1. 纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级II级及以上的充血性心力衰竭； 2. 需要药物治疗的严重心律失常； 3. 首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术； 4. 左心室射血分数（LVEF）＜50%； 5. 经Fridericia公式（QTcF）校正的QT间期延长，三次心电图（ECG）测量的平均QTc间期大于470 ms，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素，如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长QT综合征家族史或家族性心律失常史（如预激综合征）； 6. 未能有效控制的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）； 5 入组前12个月内患有中风或其他严重脑血管疾病；未能良好控制的糖尿病； 6 有使用类固醇治疗的非感染性肺炎/间质性肺病病史或当前患有肺炎/间质性肺病或任何活动性全身感染的受试者，包括但不限于严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染； 7 有任何滥用药物的历史或证据，或存在可能干扰研究参与或研究结果评估的医学、心理或社会状况； 8 患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的胃肠（GI）疾病； 9 尚未从之前的抗癌治疗的毒性中恢复（脱发、色素沉着除外），定义为尚未恢复到NCI CTCAE v5.0≤1级（对于周围神经毒性，≤2级）； 10 研究给药前4周内进行过大手术； 11 受试者当前正在接受或计划接受以下治疗： a) 已知是窄治疗窗的CYP3A4底物的药物； b) 已知是CYP3A4的强诱导剂或强抑制剂的药物； c) 已知是P-糖蛋白强抑制剂的药物； d) 可能导致QTc间期延长或尖端扭转性室性心动过速药物（如抗心律失常药）； 12 妊娠或哺乳期女性； 13 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性，或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）拷贝数大于2500拷贝[cps]/mL或500 IU/mL，或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙肝病毒核糖核酸（HCV RNA）拷贝数大于研究中心正常值上限； 14 入组前3年内患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌或原位癌（例如乳腺癌、宫颈原位癌）除外； 15 首次用药前临床控制不佳或需要穿刺引流等局部对症处理的第三间隙积液（包括胸腔积液、腹水和心包积液）者。经穿刺引流和胸膜固定等对症处理后临床稳定的受试者可以入组； 16 对于1b期试验组1和2期试验组A、B的受试者，还应排除： a) 入组前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗（允许接种灭活疫苗）； b) 诊断为免疫缺陷或正在接受长期全身性类固醇治疗（剂量超过10 mg/天泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗； c) 已知对帕博利珠单抗的任何组分有重度超敏反应（≥3级）； d) 患有活动性自身免疫性疾病，在过去2年内需要全身治疗（即使用疾病改善药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。激素替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理剂量皮质类固醇等）不视为全身性治疗，可以使用； e) 入组前6个月内接受过> 30 Gy的肺部放射治疗； f) 接受过异体组织/实体器官移植； g) 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物。或既往接受过针对激动性或抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4、OX 40、CD137）治疗，且因≥3级irAE而终止治疗； h) 在首次研究药物给药前2周内接受静脉抗生素治疗的受试者。慢性阻塞性肺炎和慢性尿路感染允许预防性使用抗生素； i) 既往有结核病史，治愈未满1年；已知存在活动性结核病（TB）。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及临床症状和体征排除。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:D-1553片 英文通用名:D-1553 Tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:200mg/片 用法用量:队列1：400mg/次，每日两次，口服 用药时程:单次给药，21天为一个治疗周期，持续给药直至疾病进展、撤销知情同意、不可接受的毒性，或由于其他原因而终止研究 2 中文通用名:D-1553片 英文通用名:D-1553 Tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:200mg/片 用法用量:队列2：600mg/次，每日一次，口服 用药时程:单次给药，21天为一个治疗周期，持续给药直至疾病进展、撤销知情同意、不可接受的毒性，或由于其他原因而终止研究 3 中文通用名:帕博利珠单抗注射液 英文通用名:Pembrolizumab Injection 商品名称:可瑞达 剂型:注射剂 规格:100mg/4ml/瓶 用法用量:200mg/次，每三周一次，静脉输注 用药时程:单次给药，21天为一个治疗周期，持续给药直至疾病进展、撤销知情同意、不可接受的毒性，或由于其他原因而终止研究 4 中文通用名:马来酸阿法替尼片 英文通用名:Afatinib Dimaleate Tablets 商品名称:吉泰瑞 剂型:注射剂 规格:30mg/片 用法用量:队列1：30mg/次，每日一次，口服 用药时程:单次给药，21天为一个治疗周期，持续给药直至疾病进展、撤销知情同意、不可接受的毒性，或由于其他原因而终止研究 5 中文通用名:马来酸阿法替尼片 英文通用名:Afatinib Dimaleate Tablets 商品名称:吉泰瑞 剂型:注射剂 规格:30mg/片 用法用量:队列2：30mg/次，隔日一次，口服 用药时程:单次给药，21天为一个治疗周期，持续给药直至疾病进展、撤销知情同意、不可接受的毒性，或由于其他原因而终止研究 6 中文通用名:西妥昔单抗注射液 英文通用名:Cetuximab Solution for Infusion 商品名称:爱必妥 剂型:注射剂 规格:100mg/20ml/瓶 用法用量:初始剂量：按体表面积为400mg/m2，静脉输注 用药时程:单次给药，仅第1周期第1天 7 中文通用名:西妥昔单抗注射液 英文通用名:Cetuximab Solution for Infusion 商品名称:爱必妥 剂型:注射剂 规格:100mg/20ml/瓶 用法用量:后续剂量：按体表面积为250mg/m2，每周一次，静脉输注 用药时程:单次给药，自第1周期第8天起每周给药一次，自首次用药开始21天为一个治疗周期，持续给药直至疾病进展、撤销知情同意、不可接受的毒性，或由于其他原因而终止研究 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:西妥昔单抗注射液 英文通用名:Cetuximab Solution for Infusion 商品名称:爱必妥 剂型:注射剂 规格:100mg/20ml/瓶 用法用量:后续剂量：按体表面积为250mg/m2，每周一次，静脉输注 用药时程:单次给药，自第1周期第8天起每周给药一次，自首次用药开始21天为一个治疗周期，持续给药直至疾病进展、撤销知情同意、不可接受的毒性，或由于其他原因而终止研究 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件（AE）的类型、发生率、严重程度（按美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准[NCI CTCAE]v5.0进行分级）和因果关系 用药期间持续评价 安全性指标 2 DLT的发生率 完成DLT观察后评价 安全性指标 3 客观缓解率（ORR），根据RECIST v1.1进行评估 用药期间持续评价 有效性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 D-1553、阿法替尼的PK参数（AUC0-t，AUCinf，平均滞留时间[MRT]、Cmax、tmax、Ctrough、t1/2、Vdss/F和CL/F） 完成三个治疗周期 有效性指标+安全性指标 2 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR），均根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评价 用药期间持续评价 有效性指标 3 总生存期（OS） 用药期间及结束治疗后持续评价 有效性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 上海市胸科医院 | 陆舜 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 2 | 浙江省肿瘤医院 | 张沂平 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 3 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 于雁 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 4 | 北京肿瘤医院 | 方健 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 5 | 内蒙古自治区人民医院 | 孙德俊 | 中国 | 内蒙古自治区 | 呼和浩特市 |
| 6 | 襄阳市中心医院 | 易铁男 | 中国 | 湖北省 | 襄阳市 |
| 7 | 浙江大学医学院附属第二医院 | 王苹莉 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 8 | 重庆大学附属肿瘤医院 | 李艳 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 9 | 广东药科大学附属第一医院 | 王希成 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 10 | 安徽省立医院 | 潘跃银 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 11 | 苏州大学附属第二医院 | 施敏骅 | 中国 | 江苏省 | 苏州市 |
| 12 | 南昌大学第二附属医院 | 刘安文 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 13 | 台州恩泽医疗中心（集团） | 吕冬青 | 中国 | 浙江省 | 台州市 |
| 14 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 周建英 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 15 | 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 潘宏铭 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 16 | 福建省肿瘤医院 | 庄武 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 17 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 董晓荣 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 18 | 山西白求恩医院 | 张俊萍 | 中国 | 山西省 | 太原市 |
| 19 | 西安交通大学第一附属医院 | 党晓敏 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 20 | 内蒙古医科大学附属医院 | 高俊珍 | 中国 | 内蒙古自治区 | 呼和浩特市 |
| 21 | 河南科技大学第一附属医院 | 张治业 | 中国 | 河南省 | 洛阳市 |
| 22 | 南阳医学高等专科学校第一附属医院 | 程鹏 | 中国 | 河南省 | 南阳市 |
| 23 | 临沂市人民医院 | 张中民 | 中国 | 山东省 | 临沂市 |
| 24 | 江南大学附属医院 | 王腾 | 中国 | 江苏省 | 无锡市 |
| 25 | 株洲市中心医院 | 邱波 | 中国 | 湖南省 | 株洲市 |
| 26 | 连云港市第二人民医院 | 钟富宽 | 中国 | 江苏省 | 连云港市 |
| 27 | 河南省肿瘤医院 | 赵艳秋 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 28 | 山东第一医科大学附属肿瘤医院 | 孟祥娇 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 浙江省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-06-28 |
| 2 | 上海市胸科医院伦理委员会 | 同意 | 2022-07-05 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 144 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 1 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2022-11-04； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2022-11-09； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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