基本信息
| 登记号 | CTR20192612 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 张如亮 | 首次公示信息日期 | 2020-03-23 |
| 申请人名称 | 宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20192612 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | |||
| 药物名称 | 注射用IMM0306 曾用名: | ||
| 药物类型 | 生物制品 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤 | ||
| 试验专业题目 | 注射用IMM0306治疗难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的I/II期临床研究 | ||
| 试验通俗题目 | IMM0306对难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床研究 | ||
| 试验方案编号 | IMM0306-I | 方案最新版本号 | 11.0 |
| 版本日期: | 2023-03-17 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：（I期）评价注射用IMM0306治疗难治或复发性CD20阳性B-NHL的安全性和耐受性，获得MTD/ RP2D；（II期）评价注射用IMM0306治疗难治或复发性CD20阳性B-NHL的 初步疗效(由研究者评估的ORR)； 次要目的：（I期）确定注射用IMM0306在难治或复发性CD20阳性B-NHL受试者中的药代动力学特征，评价其免疫原性和初步疗效(由研究者评估的ORR)。 （II期）评价注射用IMM0306治疗难治或复发性CD20阳性B-NHL受试者的安全性和耐受性、PK特性和免疫原性；针对各II期队列，通过以下指标初步评估IMM0306的抗肿瘤疗效（由研究者评估）：最佳总体反应（BOR），疾病控制率（DCR），反应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS）。 探索性目的（I期 &II期）：1) 探索生物标志物与安全性的相关性；2) 探索淋巴细胞亚群分布特征；3) 如数据允许，基于群体药代动力学分析方法，探索注射用IMM0306在难治或复发性CD20阳性B-NHL受试者中的药代动力学特征；4) 如数据允许，探索注射用IMM0306的暴露量与疗效及不良反应之间的相关性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性 | 试验分期 | 其它 其他说明:I/II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序； 2 男女不限，年龄≥18岁； 3 符合2016年WHO的淋巴组织类的标准，经组织病理学诊断的复发或难治性CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括但不限于滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区B细胞淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT-L）、华氏巨球蛋白血症（WM）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）/慢性淋巴细胞白血病（CLL）等。上述各类型B-NHL原则上需接受过2线或2线以上标准方案治疗失败（特别情况下，研究者可与申办方酌情商议）： a) FL/MZL/MCL等亚型 的患者 至少有一种方案含抗 CD20单克隆抗体单药或联合治疗； b) 分型为 CLL/SLL的患者需接受过 BTK抑制剂（如伊布替尼）治疗； 注：复发定义为经过标准方案充分治疗达缓解后疾病进展；难治性定义经过标准方案充分治疗未获缓解，或治疗期间 /充分治疗结束 6个月内疾病进展。 4 剂量递增阶段至少有一个可测量或可评估肿瘤病灶；研究扩展阶段至少有一个可测量肿瘤病灶。可测量病灶：淋巴结最长直径>15mm，其他部位转移病灶>10mm；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶； 5 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态为0～2分； 6 预计生存期至少3个月； 7 既往抗肿瘤治疗离本研究首次给药间隔需满足以下情况： 既往接受过抗CD20单抗，需停药大于4周； 既往接受过CAR-T细胞治疗，洗脱期需大于4周；既往使用过化疗药物者，需停药3周以上； 既往接受过小分子靶向治疗者需停药超过1周或5个药物半衰期（以时间长者为准）； 既往接受过免疫检查点抑制剂治疗者需停药8周以上； 既往接受过手术、姑息放疗、使用过其他抗肿瘤药物（包括大分子靶向药物、免疫调节剂、具有明确抗肿瘤作用及非霍奇金淋巴瘤适应症的中成药等）者需间隔4周以上； 8 已从以前治疗的毒性反应中恢复至CTCAE v5.0等级评分≤ 1级（残留的脱发效应除外）或基线水平； 9 有适宜的器官及造血功能： 1）中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（首次给药前1周内未用短效升白药，首次给药前3周内未用长效升白药）； 2）患者首次给药前2周内未接受过血小板输注治疗及促血小板生成素（TPO）治疗，且血小板≥75×109/L； 3）患者首次给药前2周内未接受过红细胞输注治疗，8周内未接受过促红细胞生成素（EPO）治疗，且血红蛋白≥90g/L； 4）血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）或内生肌酐清除率（CCr）≥50mL/min；对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的患者，需进行24小时尿蛋白定量检测，其结果应＜1g； 5）未累及肝脏的患者谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤3.0倍ULN；累及肝脏患者AST和ALT≤5.0倍ULN； 6）血清总胆红素（TBIL）≤1.5倍ULN（未累及肝脏）或≤3.0倍ULN且累及肝脏； 7） 国际标准化比值（INR）≤2倍ULN，或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN； 10 有生育能力的女性在试验筛选前7天内的血妊娠试验为阴性；任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个试验期间以及试验结束后半年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。没有生育能力的女性患者（即，满足至少1条以下标准）： 1）已行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 2）经医学确认卵巢衰竭，或 3）医学确认为绝经后（无病理性或生理性原因的情况下，至少连续12个月停经）。 | ||
| 排除标准 | 1 活动期中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（有CNS疾病症状的患者必须进行腰穿及核磁共振（MRI）检查以排除活动性CNS淋巴瘤）； 2 曾接受过异基因造血干细胞移植及其他器官移植（首次给药100天之前接受自体造血干细胞移植者除外）； 3 在首次给药前 4 周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗； 4 过去 5 年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少 5 年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外； 5 患有活动性自身免疫性疾病或有病史且有可能复发的患者（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化，血管炎、肾小球炎等），或高风险的患者。但以下患者若研究者评估疾病稳定可考虑入组： 只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症； 无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表10%以下的皮疹）； 6 首次给药前28天内经历过大手术或预期在本研究期间有重大手术的患者； 7 筛选前6个月内受试者存在深静脉栓塞或肺动脉栓塞； 8 首次给药前7天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（＞10mg/天泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的受试者，但不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素； 9 需长期口服阿司匹林或其他非甾体类抗炎药、氯吡格雷等抑制小板聚集的药物（研究者评估认为可以暂停治疗，且符合入组的患者除外）； 10 现患有急性肺部疾病，间质性肺病，例如间质性肺炎（由于放化疗诱发局部间质性肺炎除外），肺纤维化等； 11 经治疗未稳定控制的系统性疾病，如糖尿病、严重的器质性心脑血管疾病； 12 患者心脏符合以下任何一种情况： 左心室射血分数（LVEF）≤55%； 纽约心脏协会（NYHA）Ⅱ级及以上充血性心力衰竭或活动性心脏疾病； 需要治疗的严重心律失常（经研究者判断对试验无影响的房颤、阵发性室上性心动过速除外）； QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms（QTcB=QT/RR^1/2）； 给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术； 其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病； 13 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且HBV-DNA高于可测量下限；筛选期HCV抗体阳性且HCV-RNA高于可测量下限的患者； 14 筛选时有不可控的严重的活动性感染证据（例如败血症、菌血症、真菌血症、病毒血症等）； 15 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，以及任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者（CTCAE v5.0分级≥3级）； 16 本研究首次给药前4周内参加过其他干预性药物或医疗器械临床试验，或正在接受其他临床试验治疗（非干预性研究除外）； 17 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者； 18 妊娠期或哺乳期女性； 19 研究者认为由于其他原因不适合参加该试验的受试者，如筛选期疾病快速进展等。 20 既往接受抗CD47抗体/SIRPα融合蛋白治疗。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用IMM0306 用法用量:注射剂； 规格50 mg/瓶； 静脉滴注； 40μg/kg，本剂量组在第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 2 中文通用名:注射用IMM0306 用法用量:注射剂； 规格50 mg/瓶； 静脉滴注； 100μg/kg，本剂量组在第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 3 中文通用名:注射用IMM0306 用法用量:注射剂； 规格50 mg/瓶； 静脉滴注； 250μg/kg，本每剂量组在第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 4 中文通用名:注射用IMM0306 用法用量:注射剂； 规格50 mg/瓶； 静脉滴注； 500μg/kg，本剂量组在第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 5 中文通用名:注射用IMM0306 用法用量:注射剂； 规格50 mg/瓶； 静脉滴注； 800μg/kg，本剂量组在第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 6 中文通用名:注射用IMM0306 用法用量:注射剂； 规格50 mg/瓶； 静脉滴注； 1200μg/kg，本剂量组在第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 7 中文通用名:注射用IMM0306 用法用量:注射剂； 规格50 mg/瓶； 静脉滴注； 1600μg/kg，本剂量组在第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 8 中文通用名:注射用IMM0306 英文通用名:IMM0306 for injection 商品名称:NA 剂型:注射剂； 规格:50 mg/瓶； 用法用量:静脉滴注；有40μg/kg；100μg/kg；250μg/kg；500μg/kg；800μg/kg；1200μg/kg；1600μg/kg；7个剂量组，用药量为受试者体重与剂量组乘积。 用药时程:首次给药1次，2周后每周给药1次，连续4周给药为1个给药周期，直至随访期结束或发生PD，最长给药50周。 9 中文通用名:注射用IMM0306 英文通用名:IMM0306 for injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:50 mg/瓶 用法用量:增加2400μg/kg，3200μg/kg剂量组。 用药时程:第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 10 中文通用名:注射用IMM0306 英文通用名:IMM0306 for injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:50 mg/瓶 用法用量:增加2000 μg/kg剂量组。 用药时程:第1天单次给药，观察28天（DLT观察期），之后每周（7天）给药1次（Q1W），连续4周，同时进行DLT观察。多次给药DLT观察期结束后进入治疗/随访期，每周给药1次（Q1W），直至随访期结束或发生PD。 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 用法用量:NA |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制毒性（DLT） I期剂量递增阶段 安全性指标 2 最大耐受剂量（MTD）及II期推荐剂量（RP2D） I期剂量递增阶段 安全性指标 3 生命体征，体格检查， 12导联心电图，心电监护，临床实验室检查指标（血常规、尿常规、血生化、凝血功能 、 CRP ECOG评分等与基线比较的变化； 首次给药直至退出/终止随访 安全性指标 4 不良事件与严重不良事件的发生率和特征 首次给药直至退出/终止随访 安全性指标 5 ORR（由研究者评估 ）：CR+PR（除外CLL/SLL分型） II期扩展阶段 有效性指标 6 客观缓解率（ORR）：CR+CRi+PR+PR-L（分型为CLL/SLL） II期扩展阶段 有效性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 单次给药期：峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、从0时至最后一个可定量时间点的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-tlast），如数据允许，还将计算从0时至无限时间的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-inf）、消除相半衰期（t1/2）、分布容积（V）、清除率（CL）等； I期剂量递增阶段 有效性指标+安全性指标 2 多次给药期：稳态时谷浓度（Cmin,ss）、稳态时峰浓度（Cmax,ss）、稳态时平均血药浓度（Cav,ss）、给药间隔期间药-时曲线下面积（AUC0-tau）、达峰时间（Tmax）、Cmax的蓄积比（Rac_Cmax）、AUC0-tau的蓄积比（Rac_AUC0-tau），如数据允许，还将计算稳态分布容积（Vss）、稳态清除率（CLss）和消除相半衰期（t1/2）等； I期剂量递增阶段 有效性指标+安全性指标 3 抗药抗体（ADA）的样品阳性率和个体阳性率；对阳性样品进行确证性实验，经确证阳性后进一步测定ADA滴度及中和抗体（Nab）； I期剂量递增阶段 安全性指标 4 客观缓解率（ORR）：CR+PR（除外CLL/SLL分型）； I期剂量递增阶段 有效性指标 5 客观缓解率（ORR）：CR+CRi+PR+PR-L（分型为CLL/SLL）； I期剂量递增阶段 有效性指标 6 最佳总体反应(BOR)、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DOR）和无进展生存（PFS）； II期扩展阶段 有效性指标+安全性指标 7 不良事件和严重不良事件、临床实验室检查指标的变化、体格检查、生命体征和ECG等； II期扩展阶段 安全性指标 8 血浆浓度和PK参数，包括但不限于AUC、Cmax、Tmax（达峰时间）、T1/2和蓄积程度； II期扩展阶段 有效性指标+安全性指标 9 ADA的发生率，ADA阳性者的ADA滴度和NAb滴度； II期扩展阶段 安全性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 石远凯 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 北京大学第三医院 | 景红梅 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 3 | 河南省肿瘤医院 | 宋永平 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 4 | 郑州大学第一附属医院 | 张明智 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 5 | 临沂市肿瘤医院 | 王珍 | 中国 | 山东省 | 临沂市 |
| 6 | 南昌大学第一附属医院 | 李菲 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 7 | 广东省人民医院 | 李文瑜 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 8 | 中山大学肿瘤防治中心 | 李志铭 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 9 | 中国医学科学院血液病医院 | 齐军元 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 10 | 南昌大学第二附属医院 | 余莉 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 11 | 厦门大学附属第一医院 | 李志峰 | 中国 | 福建省 | 厦门市 |
| 12 | 浙江大学医学院附属邵逸夫 | 张瑾 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 13 | 浙江大学医学院附属第一医医院 | 黄河 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 14 | 湖南省肿瘤医院 | 周辉 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 15 | 辽宁省肿瘤医院 | 李晓玲 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 16 | 福建省肿瘤医院 | 杨瑜 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 17 | 蚌埠医学院第一附属医院 | 张凤 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 18 | 中南大学湘雅医院 | 徐雅靖 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 19 | 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 20 | 中国医科大学附属盛京医院 | 杨威 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 修改后同意 | 2019-10-28 |
| 2 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2019-12-20 |
| 3 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2020-06-12 |
| 4 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2020-07-13 |
| 5 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2021-01-15 |
| 6 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2021-06-11 |
| 7 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2021-12-10 |
| 8 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2022-03-10 |
| 9 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2022-08-11 |
| 10 | 中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2023-04-23 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 164 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 67 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2020-05-15； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2020-05-22； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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