基本信息
| 登记号 | CTR20212920 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 曾祥虎 | 首次公示信息日期 | 2021-12-01 |
| 申请人名称 | 益方生物科技（上海）有限公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20212920 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | CTR20210887,CTR20212761 | ||
| 药物名称 | D-1553片 曾用名: | ||
| 药物类型 | 化学药物 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 非小细胞肺癌、结直肠癌、其他实体瘤 | ||
| 试验专业题目 | 一项评估D-1553在携带KRASG12C突变的晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1/2期、开放研究 | ||
| 试验通俗题目 | D-1553在KRASG12C突变的晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性研究 | ||
| 试验方案编号 | D1553-101 | 方案最新版本号 | 2.0-CN |
| 版本日期: | 2022-05-19 | 方案是否为联合用药 | 否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
在携带 KRASG12C突变的晚期或转移性实体瘤受试者中评估 D-1553 单用以及与免疫治疗/化疗或靶向治疗联合使用的抗肿瘤作用；在携带 KRASG12C突变的晚期或转移性实体瘤受试者中评估 D-1553 的安全性和耐受性；评估 D-1553 的 PK。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 平行分组 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 必须充分告知受试者其病情和研究方案的试验性质（包括可预见的风险和可能的 副作用），并且必须在 IRB/IEC 批准并且符合法规和伦理准则的 ICF 上签名并注 明日期，必须在执行任何与方案相关的程序或检查之前获得患者签署过的 ICF。 2 在签署知情同意书时年龄大于 18 岁的男性或女性受试者。 3 受试者必须愿意并且能够遵守所有预定的访视、治疗、实验室检查并能够服用口 服药物和接受研究的其他要求。 4 经组织学或细胞学证实患有局部晚期、不可切除和/或转移性实体瘤的受试者。 5 受试者在肿瘤组织或血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或 DNA 的样本中证实携 带 KRAS G12C 突变。1 期受试者可使用本地实验室的历史结果（在此研究之前 5 年内）。 6 2 期受试者必须能够提供足量的代表性肿瘤标本（5 年内采集的存档样本）和 ctDNA 样本，以用于中心实验室 KRAS 突变状态检测。肿瘤或 ctDNA 样本当地 检测显示 KRAS G12C突变的受试者有资格参加研究；2期研究中的所有患者将由 申办方指定的中心实验室确认 KRAS G12C 突变，但该结果并非具备入组资格的 必要条件。 7 对受试者的肿瘤类型要求如下： a. 1a 期：晚期或转移性实体瘤，并且该受试者无标准治疗，或者对现有标准治 疗难治或不耐受； b. 1b 期试验组 1 和 2 期试验组 C：根据帕博利珠单抗处方信息，适合帕博利珠 单抗联合培美曲塞和铂类化疗或联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治 疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（无 EGFR 或 ALK 基因突变）； c. 1b 期试验组 2 和 2 期试验组 D：经研究者判断，适合改良后的亚叶酸、氟尿 嘧啶和奥沙利铂联合治疗（mFOLFOX 6）或卡培他滨加奥沙利铂（CapeOx） 治疗的晚期或转移性结直肠癌（CRC）（既往未经治疗或接受以伊立替康为基础的治疗均可）； d. 1b 期试验组 3 和 2 期试验组 E：晚期或转移性实体瘤受试者，并且该受试者 无标准治疗，或者对现有标准治疗难治或不耐受。经研究者判断，这些试验 组的受试者不适合上述 b、c 中定义的治疗； e. 2 期试验组 A：晚期或转移性 NSCLC，并且该受试者无标准治疗，或者对现 有标准治疗难治或不耐受； f. 2 期试验组 B：晚期或转移性实体瘤（NSCLC 之外），并且该受试者无标准治 疗，或者对现有标准治疗难治或不耐受； g. 1b 期试验组 4 和 2 期试验组 F：晚期或转移性 CRC，并且在既往接受至少 2 种全身系统治疗方案后发生疾病进展： ？ 除非患者因基础疾病而禁忌使用奥沙利铂，否则既往接受过 2 种全身系 统治疗方案的患者，必须既往已接受奥沙利铂治疗。 8 根据 RECIST v1.1 具有可测量病灶的受试者。对于 1 期部分，可接受根据 RECIST v1.1 可评估疾病的受试者。 9 1 期受试者须达到 ECOG 体能状态为 0 或≤2，但 1b 期试验组 1 受试者应为 0 或 1 级。2 期受试者须达到 ECOG 体能状态为 0 或 1 级。 10 受试者具有足够的血液学功能，定义为：血小板计数≥100 × 109 /L ？ 血红蛋白水平≥8.0 g/dL。1 期试验组 1 和 2 期试验组 C 的受试者血红蛋白水 平要求≥9.0 g/dL或≥5.6 mmol/L1（受试者在研究开始前2周内未输注pRBC）。 本研究可接受使用稳定剂量的促红细胞生成素（≥约 3 个月）的受试者。 ？ 绝对中性粒细胞计数≥1.5 × 109 /L 注意：允许输注红细胞。允许受试者在研究开始前 4 周内接受不超过 2 个单位的 红细胞以达到以上标准。 11 受试者具有足够的肾功能，定义为肌酐清除率≥60 mL/min，按修订后的 Cockroft-Gault 公式或其他机构标准公式计算，或肌酐≤1.5 × ULN。 12 受试者具有足够的肝功能，定义为：AST 水平≤3 × ULN（如果存在肝转移，则为≤5 × ULN） ？ 1b 期试验组 1 和 2 期试验组 C 受试者的肝功能定义为 AST≤2.5 × ULN（如果存在肝转移，则为≤5 × ULN）。 ？ ALT 水平≤3 × ULN（如果存在肝转移，则为≤5 × ULN） ？ 总胆红素≤1.5 × ULN（不适用于 Gilbert 综合征） 13 受试者有足够的凝血功能，定义为凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间≤1.5 × ULN，INR≤ 1.5。对于接受抗凝治疗的受试者，INR 应＜3.0 或在抗凝治疗的目 标范围内（如适用）（对于接受抗凝治疗的受试者，应使用 INR 代替凝血酶原时 间）。 14 1b 期试验组 2 和 2 期试验组 D 中电解质异常的受试者必须在开始奥沙利铂治疗前 纠正电解质异常。 15 有生育能力的女性必须同意从签署知情同意书时起至参加研究期间直至最后一次 研究药物给药后 6 个月内禁欲或采取有效的避孕方法。可接受的避孕方法包括： 口服、注射或植入激素避孕法；宫内节育器或子宫内节育系统；带有杀精剂的宫 颈帽（避孕隔膜或宫颈/穹隆帽）及男性避孕套。如需要，研究者可从上述避孕 方法中进行选择，以符合有效避孕方法的国家或机构标准。 ？ 具有生育潜力的女性受试者是指符合以下条件的任何女性，无论其性取向如 何：a）未进行输卵管结扎术、子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切 除术等手术进行绝育；或 b）没有达到至少连续 12 个月自然绝经（即在过去 连续 12 个月中的任何时间曾有月经）。 16 男性受试者必须同意禁欲、进行绝育手术、或同意从签署知情同意书至参加研究 的整个过程直至最后一次研究药物给药后 6 个月内使用有效的避孕方法。有效的 避孕方法包括：a）使用避孕套，对于其女性伴侣，同时还需使用激素避孕法或 宫内节育器（自给药前至少 4 周开始使用）；b）使用避孕套，对于其女性伴侣， 同时还需使用带杀精剂的避孕隔膜或子宫颈/穹隆帽。如需要，研究者可从上述 避孕方法中进行选择，以符合有效避孕方法的国家或机构标准。 | ||
| 排除标准 | 1 受试者在以下时间窗内曾接受过以下抗癌药或研究药物治疗： a. 既往接受过 KRASG12C 突变特异性抑制剂治疗，如 AMG 510、MRTX849、 LY3499446 和 GDC-6036（对于既往接受过 KRASG12C 抑制剂治疗的受试者， 允许其参加 1 期试验组 2、组 3 和组 4 研究）。既往接受过 EGFR 抑制剂治疗 （仅针对试验组 4 和试验组 F 受试者） b. 在首次研究给药之前少于 14 天或 3 个半衰期（以较短者为准）的任何抗癌疗 法（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等）或任何其他试验性药物治疗。1 期 试验组 1 和 2 期试验组 C 的受试者在研究干预首次给药前需要 4 周的既往抗 肿瘤治疗洗脱期。 2 受试者有不稳定或进展性CNS转移。有脑转移史的受试者如果临床稳定，则允许 入选。对于曾经接受过皮质类固醇治疗的受试者，在进行研究干预首次给药之前， 必须已停用皮质类固醇至少 3 周。对于接受抗癫痫治疗的受试者，其用药必须已 稳定剂量至少 2 周。在入组前应该由磁共振成像（MRI）或造影剂增强的 MRI 确 认无 CNS 转移病灶进展（转移病灶必须稳定≥ 4 周），由有或无造影剂的 MRI 确 认（如果禁忌 MRI，可以使用计算机断层扫描[CT]）。脑部 MRI 或 CT 检查应在 最后一次脑部放疗后（如果有）至少 4 周进行。 3 患有临床意义的心血管疾病的受试者，包括：患有急性心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛的受试者；或患有纽约心脏病协会的心功能分类 2 级或 2 级以上的心脏功能不全。受试者静息时 QTcF 延长，三次 ECG 测量的平均 QTc 间期大于 470 ms。有既往或者正在进行的需要药物治疗的严重未受控制的室性心律失常病史；LVEF＜50%（仅试验组3、试验组4、试验组E和试验组F受试者）；先天性长QT综合征，或任何已知的尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史， 或不明原因猝死家族史；临床上未受控制的高血压（经标准降压治疗后，收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）。 4 间质性肺病或任何活动性全身感染的受试者，包括但不限于 SARS-CoV-2 感染。 5 研究者认为，受试者有任何滥用药物的历史或证据，或存在可能会干扰研究的参 与或对研究结果的评估的医学、心理或社会状况。 6 已知胃肠（GI）功能受损或是患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的 GI 疾病。 7 研究者认为可能影响研究结果的其他严重疾病或医学状况，包括但不限于严重感 染、糖尿病、心血管和脑血管意外（CVA）（进入研究前＜6 个月）或肺部疾病。 8 受试者尚未从之前的抗癌治疗的毒性中恢复，定义为毒性（脱发除外）尚未恢复 到 NCI CTCAE v5.0≤1 级（对于周围神经疾病，≤2 级） 注意：如果排除标准中未另行描述，并且研究者和申办方均同意，则允许存在既 往抗肿瘤治疗引起且认为不可逆的 2 级或 3 级毒性[定义为已存在且稳定＞6 个月]， 如异环磷酰胺相关蛋白尿。 9 受试者在研究干预给药前 4 周内进行了大手术，或在研究干预给药前 2 周内接受 了最后一次姑息性放疗。开始研究干预前，受试者的手术和/或任何手术并发症 必须已完全痊愈。受试者的放疗相关毒性必须已经全部痊愈，不需要皮质类固醇 治疗，并且未发生放射性肺炎。对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤2 周放疗）， 允许有 1 周洗脱期。 10 在研究第 1 天前 14 天或 5 个半衰期（药物或其主要活性代谢物）内（以较短者为 准），受试者正在接受或计划接受已知为治疗指数窄的 CYP3A4 底物的药物、已 知具有延长 QT 间期风险的药物，已知是 CYP3A4 强效诱导剂或强效抑制剂、或 P-糖蛋白强效抑制剂的药物。（如果研究者确定继续使用方案禁用药物存在有利 于患者的获益的/风险比，研究者和申办方医学监查员之间必须就此进行讨论。） 11 怀孕或哺乳的受试者。 12 对于 1b 期试验组 1 和 2 期试验组 C 受试者，其他排除标准还包括： a. 受试者在首次研究干预之前 30 天内接种过活疫苗或弱毒活疫苗。注意：允许 接种灭活疫苗。 b. 受试者在研究药物首次给药前 7 天内诊断为免疫缺陷或正在接受长期全身性 类固醇治疗（剂量超过 10 mg/天泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治 疗。 c. 受试者对帕博利珠单抗和/或其任何辅料有重度超敏反应（≥3 级）。 d. 受试者患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾 病改善药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素 或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理剂量皮质类固醇等）不视为全身性治 疗，允许使用。 e. 受试者有已知的 HIV 感染史。除非当地卫生管理部门强制要求，否则不需要 进行 HIV 检测。 f. 受试者有已知的乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性）或已知的活动性丙型肝炎病 毒（定义为检测到 HCV RNA[定性]）感染史。 g. 受试者在试验治疗首次给药前 6 个月内接受过＞30 Gy 的肺部放射治疗。 h. 受试者接受过异体组织/实体器官移植。 i. 受试者既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种激动性或 共抑制性 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）治疗，并因≥ 3 级 irAE 而终止治疗。 j. 受试者有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎/间质性肺病病史或当前患有肺 炎/间质性肺病。 k. 受试者过去 3 年内患有已知的正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。注 意：不排除患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌、 宫颈原位癌）并接受过潜在治愈性治疗的受试者。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:D-1553片剂 200 mg 英文通用名:D-1553 Tablet 200 mg 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:200mg 用法用量:600mg BID 用药时程:单次给药，21天为一个周期，直至疾病进展停止治疗。 2 中文通用名:西妥昔单抗注射液 英文通用名:getuximab solution for infusion 商品名称:爱必妥 剂型:注射液 规格:100mg/20ml/瓶 用法用量:西妥昔单抗的初始剂量（第1周期第1天）为400 mg/m2（静脉输注120 min），随后为250 mg/m2（静脉输注60 min）。 用药时程:西妥昔单抗的初始剂量（第1周期第1天）为400 mg/m2（静脉输注120 min），随后为250 mg/m2（静脉输注60 min）。 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:NA 规格:NA 用法用量:NA 用药时程:NA |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ORR（CR + PR） 前8个周期每隔2个周期进行一次肿瘤评估，从第8个周期后没3个周期做一次肿瘤评估，直至受试者死亡。 有效性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DCR（CR + PR + SD）、PFS、DOR 和 OS；AE 的类型、发生率、严重程度以及因果关系和 发生时间；D-1553 的 PK 参数 前8个周期每隔2个周期进行一次肿瘤评估，从第8个周期后没3个周期做一次肿瘤评估。 有效性指标+安全性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 中山大学附属肿瘤医院 | 徐瑞华 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 2 | 中山大学附属第六医院 | 邓艳红 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 3 | 河南省肿瘤医院 | 侯新芳 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 4 | 辽宁省肿瘤医院 | 张敬东 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 5 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 白玉贤 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 6 | 湖南省肿瘤医院 | 殷先利 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 7 | 湖北省肿瘤医院 | 魏少忠 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 8 | 复旦大学附属中山医院 | 刘天舒 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 9 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 徐烨 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 10 | 首都医科大学附属北京潞河医院 | 严冬 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 11 | 无锡市人民医院 | 刘超英 | 中国 | 江苏省 | 无锡市 |
| 12 | 郑州大学第一附属医院 | 李醒亚 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 13 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 单建贞 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 14 | 广西医科大学第一附属医院 | 胡晓桦 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 15 | 西安国际医学中心医院 | 韩国宏 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 16 | 四川大学华西医院 | 李秋 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 17 | 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 潘宏铭 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 18 | 上海交通大学附属仁济医院 | 王理伟 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 19 | 复旦大学附属妇产科医院 | 康玉 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 中山大学肿瘤防治中心伦理委员会伦理审查同意函 | 同意 | 2021-10-08 |
| 2 | 中山大学肿瘤防治中心伦理委员会伦理审查同意函 | 同意 | 2022-06-13 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 30 ； 国际: 60 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 13 ； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-12-22； 国际：NA； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2022-02-09； 国际：NA； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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