阿达格拉西布（Adagrasib，原名MRTX849）是一种口服的、高度选择性的、不可逆的KRAS G12C抑制剂，由Mirati Therapeutics公司开发，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤。该药物已经获得美国FDA的突破性治疗药物（BTD）和快速通道（FTD）资格，目前正在进行多个临床试验。
KRAS G12C突变是什么？
KRAS是一种在细胞内传递信号的蛋白质，参与调控细胞的生长、分化和凋亡。KRAS基因是一种致癌基因，当它发生突变时，会导致KRAS蛋白质的活性增强，从而促进肿瘤的发生和发展。KRAS G12C突变是KRAS基因中最常见的一种突变，约占NSCLC患者的13%，也存在于结直肠癌、胰腺癌等其他实体瘤中。KRAS G12C突变使得KRAS蛋白质在GTP结合状态下被锁定，无法被水解为GDP状态，从而持续激活下游的信号通路。
阿达格拉西布如何作用？
阿达格拉西布是一种针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂，它可以与KRAS蛋白质的GTP结合口袋形成共价键，从而阻断其与下游效应分子的相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。阿达格拉西布具有高度的选择性和亲和力，只作用于KRAS G12C突变型，而不影响正常的KRAS野生型。阿达格拉西布还可以穿透血脑屏障，对中枢神经系统转移的肿瘤也有一定的效果。
阿达格拉西布的临床试验结果如何？
阿达格拉西布目前正在进行多个临床试验，包括单药治疗和联合治疗不同类型和阶段的KRAS G12C突变实体瘤。其中，KRYSTAL-1试验是一个针对晚期NSCLC患者的二期试验，分为三个队列：A队列为接受过化疗或免疫治疗的患者；B队列为未接受过化疗或免疫治疗的患者；C队列为与其他靶向药物联合治疗的患者。目前已经公布了A队列和B队列的部分结果。
A队列共纳入81例患者，其中51例为PD-L1阳性，30例为PD-L1阴性。阿达格拉西布单药治疗每日600mg口服，直至出现进展或不可耐受的毒副作用。结果显示，阿达格拉西布的客观缓解率（ORR）为45%，中位持续时间（DOR）为10.9个月，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，中位总生存期（OS）尚未达到。阿达格拉西布的安全性和耐受性良好，最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、疲劳和皮疹，大多为轻度或中度，无需停药或剂量调整。
B队列共纳入51例患者，其中28例为PD-L1阳性，23例为PD-L1阴性。阿达格拉西布单药治疗每日600mg口服，直至出现进展或不可耐受的毒副作用。结果显示，阿达格拉西布的ORR为56%，DOR尚未达到，中位PFS为9.6个月，中位OS尚未达到。阿达格拉西布的安全性和耐受性与A队列相似，最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、疲劳和皮疹，大多为轻度或中度，无需停药或剂量调整。
C队列目前正在进行中，包括与西妥昔单抗、帕博利珠单抗、舒尼替尼等药物的联合治疗。预计将在2022年公布结果。
阿达格拉西布在中国有上市吗？
阿达格拉西布目前还没有在中国上市，也没有进入中国的临床试验。但是，如果您是KRAS G12C突变的NSCLC患者，并且已经尝试过其他治疗方案无效或不能耐受，您可以通过海外药房的方式获取阿达格拉西布。海外药房是一种合法合规的个人用药渠道，可以帮助您从美国等国家购买阿达格拉西布，并提供相关的医药咨询服务。
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