前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，每年有约140万人被诊断出患有前列腺癌，约36万人死于该病。前列腺癌的治疗主要依赖于雄激素阻断治疗（ADT），但大多数患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），预后极差。目前，CRPC的一线治疗主要是阿比特龙或恩杂鲁胺，这两种药物都是新一代的雄激素受体拮抗剂，可以有效延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，随着时间的推移，患者仍然会出现耐药性，导致治疗失败。
为了克服这种耐药性，科学家们开始探索将阿比特龙或恩杂鲁胺与其他药物联合使用的可能性。奥拉帕尼是一种口服的PARP抑制剂，可以阻断DNA损伤修复，从而导致肿瘤细胞死亡。奥拉帕尼已经被批准用于治疗BRCA突变或其他同源重组修复（HRR）基因缺陷的CRPC患者，但其在没有HRR基因缺陷的CRPC患者中的作用尚不清楚。
近日，美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员在《新英格兰医学杂志》上发表了一项名为PROpel的三期临床试验的结果，该试验评估了奥拉帕尼联合阿比特龙一线治疗转移性CRPC（mCRPC）患者的安全性和有效性。该试验共纳入818例mCRPC患者，随机分为两组，一组接受奥拉帕尼（300 mg，每日两次）加阿比特龙（1000 mg，每日一次），另一组接受安慰剂加阿比特龙。主要终点是影像学无进展生存期（rPFS），次要终点包括总生存期、客观缓解率、无症状进展时间、健康相关生活质量等。
结果显示，奥拉帕尼联合阿比特龙组的中位rPFS为7.4个月，显著高于安慰剂联合阿比特龙组的3.9个月（风险比为0.61，95%置信区间为0.49-0.75，P<0.001）。奥拉帕尼联合阿比特龙组的rPFS优势在所有预先设定的亚组中均保持一致，包括HRR基因突变状态、前期ADT暴露程度、转移部位等。此外，奥拉帕尼联合阿比特龙组的客观缓解率也显著高于安慰剂联合阿比特龙组（17.8% vs 9.5%，P=0.003）。两组的总生存期数据尚未成熟，中期分析显示奥拉帕尼联合阿比特龙组的总生存期中位数为不可估计，安慰剂联合阿比特龙组为18.5个月（风险比为0.67，95%置信区间为0.49-0.91，P=0.01）。奥拉帕尼联合阿比特龙组的无症状进展时间和健康相关生活质量与安慰剂联合阿比特龙组没有显著差异。奥拉帕尼联合阿比特龙组的不良反应发生率较高，主要包括贫血、恶心、腹泻、呕吐、疲劳等，大多数为轻至中度，严重不良反应发生率为51.1%，高于安慰剂联合阿比特龙组的38.9%。
总之，这项试验表明，奥拉帕尼联合阿比特龙一线治疗mCRPC患者可以显著延长rPFS和OS，改善客观缓解率，但也增加了不良反应的风险。这一结果为mCRPC的一线治疗提供了一个新的选择，尤其是对于HRR基因突变的患者。然而，这一方案的长期效果和耐受性还需要进一步观察和评估。
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