前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，每年有超过100万例新发病例。大多数前列腺癌患者在诊断时已经有局部或远处转移，这些患者通常需要接受雄激素剥夺治疗（ADT），即通过药物或手术的方式降低雄激素水平。然而，ADT的效果并不持久，大约一半的患者在18个月内发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），即肿瘤继续生长，而不受雄激素水平的影响。
目前，CRPC的治疗主要包括新一代的雄激素受体（AR）信号抑制剂，如恩杂鲁胺（enzalutamide）和阿比特龙（abiraterone），以及化疗药物多西他赛（docetaxel）。然而，这些治疗方案的效果也有限，大多数患者在几个月内出现耐药性，预后不佳。因此，开发新的治疗策略来克服CRPC的耐药性是迫切需要的。
Bavdegalutamide是一种新型的口服AR信号抑制剂，它可以同时阻断AR的配体结合和核转位，从而有效地抑制AR介导的基因表达。Bavdegalutamide还可以逆转恩杂鲁胺和阿比特龙等其他AR信号抑制剂所诱导的AR变异和剪接异构体的活性，这些变异和剪接异构体是CRPC耐药性的主要原因之一。此外，Bavdegalutamide还可以通过下调AR表达来降低AR信号的强度。因此，Bavdegalutamide具有强大的抗肿瘤活性，并且可能适用于广泛的CRPC患者群体。
近日，在美国临床肿瘤学会（ASCO）2023年年会上，来自美国、欧洲和亚洲的研究团队报告了Bavdegalutamide在一项I/II期临床试验中的早期结果。该试验旨在评估Bavdegalutamide在经过至少一种AR信号抑制剂治疗失败的转移性CRPC（mCRPC）患者中的安全性、耐受性和有效性。该试验分为两个部分：第一部分为剂量递增研究，用于确定Bavdegalutamide的最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量（RD）；第二部分为剂量扩展研究，用于进一步评估Bavdegalutamide在不同亚组的mCRPC患者中的有效性。
截至2023年5月31日，共有72例mCRPC患者入组该试验，其中40例参与了第一部分，32例参与了第二部分。所有患者均曾接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗，其中约一半的患者还接受过多西他赛治疗。Bavdegalutamide的剂量范围为200mg至800mg，每日一次口服。根据第一部分的结果，Bavdegalutamide的MTD和RD均为600mg，主要的剂量限制毒性（DLT）为肝功能异常和胃肠道不适。Bavdegalutamide的常见不良反应（AEs）包括乏力、恶心、腹泻、食欲减退和皮疹，大多数为轻度或中度，可通过剂量调整或对症治疗来缓解。Bavdegalutamide的严重不良反应（SAEs）包括肝损伤、心律失常和感染，发生率为5.6%。
在第二部分的剂量扩展研究中，Bavdegalutamide显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的患者中，Bavdegalutamide的客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为75%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。在接受过多西他赛治疗的患者中，Bavdegalutamide的ORR为18.2%，DCR为72.7%，中位PFS为6.4个月。此外，在所有患者中，Bavdegalutamide还能显著降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，PSA下降≥50%的比例为47.2%。
总之，这项I/II期临床试验表明，Bavdegalutamide是一种安全且有效的新型AR信号抑制剂，它可以在经过至少一种AR信号抑制剂治疗失败的mCRPC患者中显示出早期活性。该试验仍在进行中，未来将进一步探索Bavdegalutamide在不同亚组和不同线次的mCRPC患者中的效果，以及与其他药物的联合治疗策略。
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