淋巴瘤是一种由淋巴细胞异常增殖而引起的恶性肿瘤，根据淋巴细胞的类型和分化程度，可以分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤又可以细分为多种亚型，其中曼氏细胞淋巴瘤（MCL）是一种较为罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%-10%。MCL的发病机制尚不清楚，但与染色体易位t(11;14)有关，导致细胞周期调控蛋白cyclin D1的过度表达。MCL的临床表现多样，包括无症状的早期病变、局部或全身性淋巴结肿大、外周血或骨髓中出现曼氏细胞、脾脏增大、消化道受累等。MCL的预后较差，中位生存期为3-5年，目前尚无根治性治疗方法。
目前，MCL的一线治疗主要是化疗联合免疫治疗，如R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、R-BAC方案（利妥昔单抗+本蒂单抗+环磷酰胺+阿糖胞苷）等。对于不能耐受强化化疗或年龄较大的患者，可以采用R-FC方案（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）或R-bendamustine方案（利妥昔单抗+本蒂单抗）。对于部分高危患者，还可以考虑在化疗后进行自体造血干细胞移植。然而，即使在最佳治疗方案下，MCL患者仍然难以避免复发或进展，因此迫切需要开发新的治疗策略。
近年来，靶向药物在MCL的治疗中显示出了良好的效果和耐受性。其中，伊布替尼（ibrutinib）是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可以阻断B细胞受体信号通路，从而抑制B细胞的增殖和存活。伊布替尼已经被批准用于复发/难治性MCL患者，在这些患者中显示出了67%的总体有效率（ORR）和16.6个月的中位无进展生存期（PFS）。然而，伊布替尼也存在一些局限性，如部分患者对其耐受性较差、部分患者对其存在初发或继发耐药、部分患者对其存在交叉耐药等。因此，寻找新的靶向药物或联合治疗方案，以提高MCL患者的治疗效果和生存质量，是目前的研究热点。
Zilovertamab（GEN3013）是一种全人源化的双特异性抗体，可以同时靶向B细胞表面的CD20和CD3，从而使T细胞与B细胞相互作用，诱导B细胞的细胞毒性死亡。Zilovertamab已经进入临床试验阶段，用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤，包括MCL。目前，有一项正在进行的二期临床试验（NCT03846427），旨在评估Zilovertamab联合伊布替尼对复发/难治性MCL患者的安全性和有效性。该试验共招募了40名患者，其中36名患者接受了Zilovertamab联合伊布替尼的治疗。根据2021年6月份在欧洲血液学会年会上公布的最新数据，该联合治疗方案显示出了令人鼓舞的临床活性和良好的耐受性。在36名接受治疗的患者中，有32名患者可以进行评估，其中29名患者达到了客观缓解（ORR为90.6%），包括24名患者达到了完全缓解（CR为75%）。在所有接受治疗的患者中，中位随访时间为9.8个月，中位PFS尚未达到，1年PFS率为83.3%。在安全性方面，最常见的不良反应（≥20%）是白细胞减少、贫血、血小板减少、发热、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、关节痛、肌肉酸痛、头痛、咳嗽、呼吸道感染等。其中，3-4级不良反应主要是血液学异常，如白细胞减少（42.1%）、贫血（21.1%）、血小板减少（18.4%）等。没有出现与Zilovertamab相关的神经毒性或细胞因子释放综合征。
总之，Zilovertamab联合伊布替尼对复发/难治性MCL患者显示出了高效的抗肿瘤活性和可控的毒副作用，为这些患者提供了一种新的治疗选择。该联合治疗方案还有待进一步探索其长期效果和安全性。
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