KRAS是一种在人体细胞中广泛存在的蛋白质，它参与了许多重要的信号传导通路，调节细胞的生长、分化和凋亡。然而，当KRAS发生突变时，它会失去正常的调控功能，导致细胞不受控制地增殖和侵袭，从而引发肿瘤的发生和发展。KRAS突变是人类癌症中最常见的基因变异之一，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约占15%~25%的比例。
目前，针对KRAS突变的靶向治疗仍然是一个巨大的挑战和迫切的需求。传统的化疗、放疗和免疫治疗对于KRAS突变的NSCLC患者效果有限，而且常常伴随着严重的副作用。因此，开发能够有效抑制KRAS活性的药物，是肺癌领域的一项重大突破。
近年来，随着对KRAS结构和功能的深入研究，一种特定的KRAS突变亚型——G12C突变引起了科学家们的关注。G12C突变是指KRAS基因第12位密码子上的一个氨基酸由甘氨酸（G）变为半胱氨酸（C），这种突变使得KRAS蛋白质处于持续激活状态，促进肿瘤细胞的增殖。G12C突变是NSCLC中最常见的KRAS突变类型，约占13%左右。
科学家们发现，G12C突变后的KRAS蛋白质在其活性位点上有一个小而特异的结合口袋，可以被特定的小分子药物识别和结合，从而阻断其与下游信号分子的相互作用，抑制其异常活性。这为针对G12C突变的NSCLC患者提供了一个新的治疗靶点和策略。
目前，已经有几种针对KRAS G12C突变的抑制剂进入了临床试验阶段，并且显示出了令人鼓舞的效果。其中最引人注目的是两款药物：Sotorasib（Lumakras）和Adagrasib（MRTX849）。这两款药物都是口服给药，能够选择性地结合G12C突变后的KRAS蛋白质，并在体内和体外实验中表现出了强大的抗肿瘤活性。
Sotorasib是由美国阿莫罗公司（Amgen）开发的一种新型小分子药物，它是目前全球首个获得美国FDA加速批准上市用于治疗晚期或转移性NSCLC患者（经过至少一线标准治疗后仍进展）的KRAS G12C抑制剂。Sotorasib在2020年9月完成了一项针对223名晚期或转移性NSCLC患者的二期临床试验（CodeBreaK 100），结果显示，Sotorasib的总有效率为37.1%，中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期尚未达到。Sotorasib的安全性和耐受性也较好，最常见的不良反应是腹泻、恶心、疲劳、肝功能异常和咳嗽，大多数为轻度或中度，严重不良反应发生率仅为7.2%。
Adagrasib是由美国米拉提公司（Mirati Therapeutics）开发的另一种新型小分子药物，它也是一种针对KRAS G12C突变的选择性抑制剂。Adagrasib目前正在进行一项针对51名晚期或转移性NSCLC患者的二期临床试验（KRYSTAL-1），初步结果显示，Adagrasib的总有效率为45%，中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期尚未达到。Adagrasib的安全性和耐受性也较好，最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐、疲劳和肝功能异常，大多数为轻度或中度，严重不良反应发生率为13.7%。
从目前的临床数据来看，Sotorasib和Adagrasib都是针对KRAS G12C突变的NSCLC患者的有效和安全的治疗选择，它们有望改变这一难治癌症的治疗格局。目前，这两款药物还在进行更多的临床试验，以评估它们在不同线次、不同组合和不同肿瘤类型中的效果和安全性。同时，还有其他几种KRAS G12C抑制剂也在积极开展临床研究，如JNJ-74699157（Johnson & Johnson）、LY3499446（Lilly）、BI 1701963（Boehringer Ingelheim）等。
KRAS G12C抑制剂的出现，为NSCLC患者带来了新的希望和机会。如果您或您身边的亲友患有KRAS G12C突变的NSCLC，并想了解更多关于这些药物的信息，欢迎扫描或点击下方的二维码联系泰必达客服。泰必达是一家专业的医药咨询公司，我们可以为您提供最新、最全面、最权威的药物资讯，以及海外就医、医学顾问等服务。我们期待与您沟通交流，为您提供最优质的服务！
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