基本信息
| 登记号 | CTR20213413 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 刘委 | 首次公示信息日期 | 2021-12-31 |
| 申请人名称 | 上海迪诺医药科技有限公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20213413 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | |||
| 药物名称 | 注射用DN1508052-01 曾用名: | ||
| 药物类型 | 化学药物 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 晚期实体瘤 | ||
| 试验专业题目 | 评价DN1508052-01皮下注射联合特瑞普利单抗在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学及初步疗效的多中心、开放Ⅰb/II期临床研究 | ||
| 试验通俗题目 | 评价DN1508052-01联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤患者中的初步疗效的研究 | ||
| 试验方案编号 | DN1508052-01-103 | 方案最新版本号 | V3.0 |
| 版本日期: | 2023-06-01 | 方案是否为联合用药 | 否 |
二、申请人信息
| 申请人名称 | 1 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 联系人姓名 | 刘委 | 联系人座机 | 请联系泰必达 | 联系人手机号 | 请联系泰必达 |
| 联系人Email | 请联系泰必达 | 联系人邮政地址 | 上海市-上海市-中国(上海)自由贸易试验区法拉第路86号蔡伦路230号1幢西侧2 | 联系人邮编 | 201210 |
三、临床试验信息
1、试验目的
Part 1(联合特瑞普利单抗剂量探索):主要目的:评价DN1508052-01(简称DN052)皮下注射联合特瑞普利单抗(简称JS001)治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性,确定联合给药的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期临床试验联合用药剂量(RP2D)。次要目的:进一步评价联合治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性;评价联合给药在晚期实体瘤受试者中的有效性;评价联合给药PK特征;评价联合给药的PD特征;评价联合给药的生物标志物PD-L1/HPV/EBV感染情况与疗效的相关性。Part 2(联合特瑞普利单抗队列扩展):主要目的:评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的初步疗效。次要目的:评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的其他疗效指标;评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性;评价联合给药的PK特征;评价联合给药的PD特征;评价联合给药的生物标志物PD-L1/HPV/EBV感染情况与疗效的相关性
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 年龄≥18周岁，性别不限； 2 Part1：组织学或细胞学确诊，经系统性标准治疗失败或无法耐受标准治疗或目前尚无有效标准治疗的晚期/转移性实体瘤受试者； 3 Part2：组织学或细胞学确诊，局部晚期不适宜根治性治疗或晚期实体瘤受试者，至少经一线标准治疗失败。各队列具体要求如下: 队列1：头颈鳞癌（非鼻咽癌）：至少经过一线或以上含铂类化疗后进展/复发。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。 队列2：鼻咽癌：至少经过一线或以上含铂化疗后进展/复发。对既往是否使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂无限制。 队列3：胃或胃食管结合部腺癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发排除已知HER2 阳性胃癌。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。 队列4：尿路上皮癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。对既往是否使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂无限制。 队列5：非小细胞肺癌：不含小细胞成分，无驱动基因的受试者；至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。 队列6：小细胞肺癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。对既往是否使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂无限制。 4 队列7：食管癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发，要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。神经内分泌瘤：包括G1、G2和G3 NET和神经内分泌癌。至少经过一线或以上标准治疗（包括生长抑素类似物、血管生成抑制剂、mTOR抑制剂或化疗等）后疾病进展/复发；允许使用生长抑素类似物（SSA）控制功能性肿瘤分泌激素的症状，其剂量必须在入组前已稳定2个月，并预计在治疗期间保持稳定。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。软组织肉瘤：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。未分化多形性肉瘤，腺泡软组织肉瘤两个亚型要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，其他亚型要求既往未使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。恶性胸膜间皮瘤：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。宫颈癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。三阴乳腺癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1分 6 预计生存期≥3个月 7 需至少有一个可测量病灶 8 基线期时器官功能良好，实验室检查指标达到以下标准（要求14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）： 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L； 血小板（PLT）≥75×109/L； 血红蛋白（Hb）≥90 g/L； 肝功能（筛选检查前7天内无保肝治疗史）：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，或总胆红素（TBIL）＞1.5×ULN且直接胆红素（DBIL）≤1×ULN；对于Gilbert综合征受试者，TBIL≤3×ULN； 如果受试者无肝转移，ALT、AST≤2.5×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN； 如果受试者未接受抗凝治疗，国际标准化比值（INR）≤1.5；如果受试者接受了抗凝治疗，则INR<3；活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN； 血清肌酐≤1.5 mg/dL；若肌酐＞1.5×ULN，以Cockcroft-Gault公式法计算得肌酐清除率≥50 mL/min，或测得24小时尿肌酐清除率≥50 mL/min，则患者仍然可以入选。 9 有生育能力的女性受试者在入组前的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从研究开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续12个月、并具有相应的临床特征（如年龄、血管舒缩症状史）；或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术；或者在筛选期前6周以上进行了双侧输卵管结扎术； 10 男性受试者必须同意从研究开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施（例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器、禁欲等）； 11 研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意。 | ||
| 排除标准 | 1 首次给药前2年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原、原位宫颈/乳腺癌； 2 有症状或未控制的中枢神经系统（CNS）转移或脑膜转移的受试者； 3 筛选期时研究者判断有不能控制的、活动性感染疾病，包括但不限于以下情况： 有活动性结核病史者； 有先天或后天免疫功能缺陷； 同时感染 HBV 和 HCV； HBsAg 阳性受试者，需要检测 HBV DNA，活动性乙型肝炎患者 如果HBV DNA定量<500 IU/mL，且在给药前接受抗病毒治疗（不允许接受干扰素治疗）达到 14 天，愿意在研究期间继续接受抗病毒治疗的受试者可以入组；HCV RNA 阳性患者（HCV RNA 定量> 103 copies/mL 或者研究中心检测正常值）愿意继续按当地标准治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能符合入组要求的可以入组；有HCV 感染病史但 HCV RNA 的 PCR 结果为阴性的患者可以入组； 首次研究用药前 14 天内接受过系统性抗感染治疗； 4 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者，除外临床稳定的自身免疫 甲状腺病； 5 接受同种异体移植的受试者； 6 任何重度的眼科异常； 7 既往有明确的影响脑部功能活动的神经障碍疾病史，包括癫痫或痴呆； 8 开始给药前 6 个月内出现过血栓形成或栓塞事件； 9 开始给药前 3 个月内出现过有显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向； 10 受试者有活动性间质性肺病或肺炎；有需要激素或其他免疫抑制剂治疗的间质性肺病或非感染性肺炎病史 11 有严重的心脑血管疾病史； 12 开始给药前4周内接受过局部治疗、系统靶向治疗、免疫治疗、化疗及姑息性放疗；开始给药前 2 周内使用过免疫调节剂或者抑制剂；给药前 2 周内使用过 NMPA 批准 的中药抗肿瘤治疗；开始给药前 4 周内接受活疫苗和/或计划入组后接受活疫苗者；开始给药前 4 周内接受过其他临床试验药物； 13 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级； 14 既往PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗过程中或停药后出现与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关的≥3级免疫相关不良事件、≥2级免疫相关肺炎、≥2级免疫相关中枢神经系统毒性、≥1级免疫相关心肌炎；PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开始治疗后出现快速进展的受试者； 15 首次试验药物给药前2周内接受强效CYP3A4诱导剂或抑制剂的受试者； 16 首次使用试验药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗； 17 有严重过敏史； 18 之前曾接受过TLR8免疫调节剂的抗肿瘤治疗； 19 在首次使用试验药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术； 20 妊娠期或哺乳期妇女； 21 研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用DN1508052-01 英文通用名:DN1508052-01 for injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:5mg 用法用量:DN052的剂量拟以DN052单药爬坡研究所确定的RP2D降低一个剂量，或某一个已经确认安全的剂量水平作为DN052联合JS001用药的起始剂量。 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天。受试者在每周期第1、8、15天按照所在剂量组的剂量接受皮下注射给药。 2 中文通用名:注射用DN1508052-01 英文通用名:DN1508052-01 for injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:5mg 用法用量:起始剂量增加一个剂量 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天。受试者在每周期第1、8、15天按照所在剂量组的剂量接受皮下注射给药。 3 中文通用名:注射用DN1508052-01 英文通用名:DN1508052-01 for injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:5mg 用法用量:起始剂量增加两个剂量 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天。受试者在每周期第1、8、15天按照所在剂量组的剂量接受皮下注射给药。 4 中文通用名:特瑞普利单抗注射液 英文通用名:Toripalimab Injection 商品名称:拓益 剂型:注射液 规格:240mg/6ml/瓶 用法用量:静脉注射（iv），每次240mg（6ml） 用药时程:在每周期的第一天给药，每21天为一个治疗周期，连续给药直至疾病发生进展或发生不可接受的毒性。 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 暂未填写此信息 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Part 1（联合特瑞普利单抗剂量探索研究）主要终点：DLT; Part 2（联合特瑞普利单抗队列扩展研究）：主要终点：根据RECIST v1.1标准判断的客观缓解率（ORR） Part 1：剂量探索阶段；Part 2：队列扩展研究期间 有效性指标+安全性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Part1:治疗过程中不良事件（TEAE）、治疗相关的不良事件（TRAE）、严重不良事件（SAE）、免疫相关不良事件（irAE）和特别关注的不良事件（AESI）的发生率、严重程度、转归及其与试验药物的相关性、实验室检查、心电图、体格检查、生命体征等 试验期间 安全性指标 2 Part1:基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估结果计算的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展生存（PFS）和总生存期（OS） 试验期间 有效性指标 3 Part1:首次给药和多次给药的Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、CL/F、Vz/F等 给药前（0h）至给药后（24h) 有效性指标 4 Part1:评估筛选时和治疗时细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、白介素（IL）-12p40、白介素（IL）-6；趋化因子如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1β、白介素（IL）-8的变化 给药前（0h）至给药后（24h) 有效性指标 5 Part1:根据PD-L1/HPV/EBV检测结果分别列出肿瘤最佳缓解情况 试验期间 有效性指标 6 Part 2:基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估结果计算的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展生存（PFS）和总生存期（OS）评价时间 试验期间 有效性指标 7 Part 2:治疗过程中不良事件、治疗相关的不良事件、严重不良事件、免疫相关不良事件和特别关注的不良事件的发生率、严重程度、转归及其与试验药物的相关性、实验室检查、ECG、体格检查、生命体征等 试验期间 安全性指标 8 Part 2:首次给药和多次给药的Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、CL/F、Vz/F等 给药前（0h）至给药后（24h) 有效性指标 9 Part 2:评估筛选时和治疗时细胞因子如：TNF-α、IFN-γ、IL-12p40、IL-6；趋化因子如：G-CSF、MCP-1、MIP-1β、IL-8的变化 给药前（0h）至给药后（24h) 有效性指标 10 Part 2:根据PD-L1/HPV/EBV检测结果分别列出肿瘤最佳缓解情况 试验期间 有效性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 北京大学肿瘤医院 | 沈琳 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 山东省肿瘤医院 | 孙玉萍/王琳琳 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 3 | 蚌埠医学院第一附属医院 | 周焕/李多杰 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 4 | 北京积水潭医院 | 牛晓辉 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 5 | 四川大学华西医院 | 陈念永 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 6 | 四川省肿瘤医院 | 张鹏 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 7 | 吉林大学第一医院 | 李薇 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 8 | 湖南省肿瘤医院 | 师颖瑞/张永昌 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 9 | 广东药科大学附属第一医院 | 王希成 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 10 | 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 潘宏铭 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 11 | 河南科技大学第一附属医院 | 张治业 | 中国 | 河南省 | 洛阳市 |
| 12 | 南京市第一医院 | 魏晓为 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 13 | 广西医科大学附属肿瘤医院 | 曲颂 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 14 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 薛蔚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 15 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 陈静 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 16 | 徐州市中心医院 | 袁媛 | 中国 | 江苏省 | 徐州市 |
| 17 | 河南省肿瘤医院 | 杨树军 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 18 | 郑州大学第一附属医院 | 李醒亚 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 19 | 天津市肿瘤医院 | 姚欣 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 20 | 厦门大学附属第一医院 | 米彦君 | 中国 | 福建省 | 厦门市 |
| 21 | 中山大学附属第五医院 | 林忠 | 中国 | 广东省 | 珠海市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-11-02 |
| 2 | 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-07-05 |
| 3 | 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-08-08 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 254 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 13 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2022-10-19； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2022-10-26； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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