基本信息
| 登记号 | CTR20201986 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 孙建辉 | 首次公示信息日期 | 2020-10-14 |
| 申请人名称 | 合源生物科技（天津）有限公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20201986 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | CTR20192705 | ||
| 药物名称 | 抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 | ||
| 药物类型 | 生物制品 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 复发或难治性非霍奇金淋巴瘤 | ||
| 试验专业题目 | CNCT19细胞注射液治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的II期临床试验 | ||
| 试验通俗题目 | CNCT19细胞注射液治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的II期临床试验 | ||
| 试验方案编号 | HY001205 | 方案最新版本号 | 1.1 |
| 版本日期: | 2020-11-09 | 方案是否为联合用药 | 否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：评价CNCT19细胞注射液治疗复发或难治性NHL的有效性（3个月ORR）与安全性； 次要目的：评价CNCT19细胞注射液治疗复发或难治性NHL的细胞药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征、免疫原性、细胞药效动力学（Pharmacodynamics, PD）特征、有效性（3个月CR，28天ORR/CR，6个月ORR/CR，BOR，DOR，TTR，DFS， PFS及OS），以及观察使用CNCT19细胞注射液治疗的复发或难治性NHL患者的生存质量。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 患者自愿签署知情同意书； 2 筛选时年龄在18周岁~75周岁，性别不限； 3 筛选时符合以下诊断及治疗要求的受试者： A. 符合2017年WHO分型CD19阳性的NHL诊断，具体如下： a) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS） b) 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL） c) 滤泡性淋巴瘤（FL）转化的大B细胞淋巴瘤 d) 高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排，和高级别B细胞淋巴瘤-非特指型 B. 既往接受过2线及以上充分治疗或自体造血干细胞移植（ASCT），充分治疗包括： a) 至少接受过利妥昔单抗或其他CD20靶向药（CD20阴性肿瘤除外）及； b) 至少接受过一种含蒽环类药物的化疗方案； c) 线数：1线治疗中/后疾病进展（PD），或至少4周期1线治疗的最佳疗效为疾病稳定（SD）；末线治疗（2线及以上）中/后再次PD，或至少2周期末线治疗的最佳疗效为SD。 d）FL转化的大B细胞淋巴瘤：转化前需经过针对FL的充分治疗，且转化后的末线治疗中/后复发或难治；如初诊即为转化型，则需接受过2线及以上治疗，且末线治疗中/后复发或难治； C. 筛选时处于疾病复发或难治状态： a) 复发定义：经充分治疗达缓解（包括部分缓解（PR）或完全缓解（CR））后再次PD； b) 难治定义： i. 对末次治疗无反应：末次治疗中/后PD或最佳疗效为SD； ii. ASCT后复发或进展（需经活检证实），包括：ASCT后12个月内复发或PD，若又接受挽救治疗，则对末次治疗无反应（SD或PD）。ASCT后12个月后复发或PD，需接受挽救治疗，且对末次治疗无反应（SD或PD）； 4 筛选时影像学上有可测量病灶：结内病灶长径至少大于1.5cm，结外病灶大于1.0cm（参见附录一：修订的淋巴瘤疗效评价标准2014）； 5 筛选时东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~1分； 6 筛选时具有充足的骨髓储备，定义为： 嗜中性粒细胞绝对值（ANC）> 1.0×109/L 淋巴细胞绝对值（ALC）≥ 0.3×109/L 血小板（PLT）≥ 50 ×109/L 7 筛选时具有适当的器官功能，需符合以下标准（因肿瘤浸润造成的肝功能异常除外）： 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 3倍正常值上限（ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 3倍ULN； 总血清胆红素≤ 2倍ULN，除非合并有Gilbert综合征；总血清胆红素≤ 3倍ULN且直接胆红素≤ 1.5倍ULN的Gilbert综合征患者可以纳入； 血清肌酐（Scr）≤ 1.5倍ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft and Gault公式）； 具备最低水平肺储备，定义为≤ 1级呼吸困难且非吸氧状态的血氧饱和度>91%； 国际标准化比率（INR）≤ 1.5倍ULN，且活化部分凝血酶原时间（aPTT）≤1.5倍ULN； 8 筛选时具备单个核细胞采集的血管条件； 9 育龄期妇女在CNCT19单采前和细胞输注前3天内的血/尿妊娠试验为阴性，任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中以及研究治疗给药后至少2年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。没有生育能力的女性患者（即，满足至少1条以下标准）： 已行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 经医学确认卵巢衰竭，或 医学确认为绝经后（至少连续12个月停经）。 | ||
| 排除标准 | 1 筛选时存在活动性原发或继发的中枢神经系统（CNS）淋巴瘤者（有CNS疾病症状的患者必须进行腰穿检查以排除CNS淋巴瘤）。 2 筛选前有中枢神经系统病史者，如癫痫、脑血管缺血/出血、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病； 3 在单采前的指定时间内使用以下任何药物或治疗方法者： 在单采前6个月内使用过阿仑单抗； 在单采前3个月内使用过克拉屈滨； 在单采前2周内使用过淋巴细胞毒性化疗；已超过3个半衰期者除外； 在单采前7天内使用过抗CD20单克隆抗体； 在单采前4天内使用过BCL-2抑制剂（如：维奈克拉Venetoclax）； 在单采前2天内使用过PI3Kδ激酶抑制剂（如：艾代拉里斯Idelalisib）； 在单采前1天内使用过来那度胺； 在单采前6周内接受过放疗；放疗中/后PD者除外； 4 在细胞回输前2周内接受化疗者，但以下情况除外： 方案规定的预处理化疗； 为了预防CNS淋巴瘤的鞘注化疗（须在CNCT19注射液输注前1周停止）； 5 在细胞回输前停用全身性治疗用激素未超过72小时者；但允许使用生理替代量的激素（如强的松＜10 mg/d或当量）； 6 筛选前使用过CAR-T细胞治疗者； 7 筛选前接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）者； 8 筛选前已知患者患有系统性血管炎（如：Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎等）、系统性红斑狼疮、合并活动性或未经控制的自身免疫性疾病（如：Crohns病、类风湿关节炎、自身免疫性溶血性贫血等）、原发性或者继发性免疫缺陷者（如：人类免疫缺陷病毒感染或者严重感染性疾病）； 9 筛选时符合以下任何一种情况者： 乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝e抗原（HBeAg）阳性； 乙肝e抗体（HBe-Ab）和/或乙肝核心抗体（HBc-Ab）阳性，且HBV-DNA拷贝数大于可测量下限； 丙肝抗体（HCV-Ab）阳性； 抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性； HIV抗体检测阳性； EBV-DNA、CMV-DNA拷贝数大于可测量下限； 10 筛选前4周内接受过重大手术，经研究者评估不适合入组者； 11 筛选前五年内曾或现患有其他恶性肿瘤者；肿瘤根治性治疗后随访已超过五年，经研究者判断该肿瘤复发风险低者除外； 12 筛选时心脏符合以下任何一种情况者： 左心室射血分数（LVEF）≤45%（ECHO）； 纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭； 需要治疗的严重心律失常，包括QTc间期≥480ms（QTcB=QT/RR^1/2）； 经规范治疗仍未得到控制的高血压（收缩压≥ 140 mmHg和/或舒张压≥ 90 mmHg）或肺动脉高压； 不稳定型心绞痛； 细胞回输前12个月内有过心肌梗死或心脏手术； 有临床意义的瓣膜病； 其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病。 13 筛选时淋巴瘤累及心房或心室者； 14 筛选时存在因淋巴瘤瘤体阻塞或压迫导致的需要紧急处理的临床急症（如肠梗阻或血管压迫等）者； 15 筛选时存在活动性出血者； 16 筛选前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞史者； 17 筛选前已知对试验中所用制剂成分有超敏反应史者； 18 筛选前6周内接种过活疫苗者； 19 筛选时存在活动性感染者； 20 预期寿命小于3个月者； 21 筛选前参与过其他干预性临床研究，接受过活性试验药物治疗，包括：未上市新药末次使用时间距细胞回输不足3个月，或已上市药品末次使用时间距细胞回输不足5个半衰期者；或在整个研究期间有意参与另一项临床试验或接受方案规定之外的抗肿瘤治疗者； 22 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，如回输剂量超过制剂规格最大限度，可分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏细胞制剂，细胞制剂需在复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内，若细胞注射液有1袋以上，每袋回输之间可无时间间隔，连续输注。剂量：2.0×108CAR-T阳性细胞。 用药时程:单次给药 2 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，如回输剂量超过制剂规格最大限度，可分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏细胞制剂，细胞制剂需在复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内，若细胞注射液有1袋以上，每袋回输之间可无时间间隔，连续输注。剂量：2.0×108CAR-T阳性细胞。 用药时程:单次给药 3 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，如回输剂量超过制剂规格最大限度，可分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏细胞制剂，细胞制剂需在复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内，若细胞注射液有1袋以上，每袋回输之间可无时间间隔，连续输注。剂量：2.0×108CAR-T阳性细胞。 用药时程:单次给药 4 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，如回输剂量超过制剂规格最大限度，可分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏细胞制剂，细胞制剂需在复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内，若细胞注射液有1袋以上，每袋回输之间可无时间间隔，连续输注。剂量：2.0×108CAR-T阳性细胞。 用药时程:单次给药 5 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，如回输剂量超过制剂规格最大限度，可分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏细胞制剂，细胞制剂需在复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内，若细胞注射液有1袋以上，每袋回输之间可无时间间隔，连续输注。剂量：2.0×108CAR-T阳性细胞。 用药时程:单次给药 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 暂未填写此信息 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 3个月ORR（CR+PR） 输注后3个月 有效性指标 2 不良事件、实验室检查（血常规、尿常规、血生化、铁蛋白、CRP、电解质、凝血功能、细胞因子、免疫球蛋白定量、复制型慢病毒、ADA等）、12导联ECG、体格检查、生命体征及ICE评分等 输注后2年 安全性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 3个月完全缓解率（CR） 输注后3个月内 有效性指标 2 28天ORR（CR+PR）/CR 输注后28天内 有效性指标 3 6个月的ORR（CR+PR）/CR 输注后6个月内 有效性指标 4 无进展生存期（PFS） 输注后2年内 有效性指标 5 无病生存期（DFS） 输注后2年内 有效性指标 6 持续缓解时间（DOR） 输注后2年内 有效性指标 7 治疗后的最佳疗效（Best Overall Response） 输注后2年内 有效性指标 8 总生存期（OS） 输注后2年内 有效性指标 9 达缓解时间（TTR） 输注后2年内 有效性指标 10 PK评估指标 输注后2年内 有效性指标 11 免疫原性指标：抗CNCT19抗体（ADA） 输注后2年内 安全性指标 12 细胞药效动力学相关指标：细胞因子（至少包括IL-6）、铁蛋白、CRP 输注后28天内 有效性指标+安全性指标 13 生活治疗评估：应用EQ-5D健康指数量表进行评估。 输注后2年内 有效性指标+安全性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） | 邹德慧 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 2 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 赵维莅 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 3 | 北京大学肿瘤医院 | 宋玉琴 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 4 | 北京大学第一医院 | 任汉云 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 5 | 北京大学第三医院 | 景红梅 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 6 | 北京博仁医院有限公司 | 胡凯 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 7 | 山东大学齐鲁医院 | 纪春岩 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 8 | 河南省肿瘤医院 | 周可树 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 9 | 郑州大学附属第一医院 | 张明智 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 10 | 四川大学华西医院 | 牛挺 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 11 | 陆军军医大学第二附属医院（原新桥医院） | 高力 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 12 | 江苏省人民医院 | 李建勇 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 13 | 同济大学附属同济医院 | 梁爱斌 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 14 | 浙江大学附属第一医院 | 金洁 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 15 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 周剑峰 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 16 | 广东省人民医院 | 李文瑜 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 17 | 重庆医科大学附属第一医院 | 刘林 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 18 | 中山大学附属肿瘤医院 | 黄慧强 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2020-09-07 |
| 2 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2020-12-16 |
| 3 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2021-03-16 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 36 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 23 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2020-10-26； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2020-11-20； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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