劳拉替尼Lorlatinib是一种针对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的第三代ALK抑制剂，它可以有效地抵抗前期ALK抑制剂的耐药性突变。劳拉替尼Lorlatinib于2018年11月获得美国FDA批准，用于治疗经过一种或多种ALK抑制剂治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者。劳拉替尼Lorlatinib也是目前唯一一种能够穿透血脑屏障，有效治疗脑转移的ALK抑制剂。
劳拉替尼Lorlatinib的作用机制是什么？
劳拉替尼Lorlatinib是一种高度选择性的ALK和ROS1双重抑制剂，它可以与ATP竞争性地结合到ALK和ROS1的催化结构域，从而阻断了下游信号通路的激活，抑制了肿瘤细胞的增殖和存活。劳拉替尼Lorlatinib不仅可以有效地抑制原发性的ALK突变，还可以覆盖多种已知的ALK耐药性突变，包括G1202R、I1171T/N、L1196M、G1269A等。此外，劳拉替尼Lorlatinib还具有良好的中枢神经系统（CNS）渗透性，能够有效地治疗ALK阳性NSCLC患者的脑转移。
劳拉替尼Lorlatinib的临床试验结果如何？
劳拉替尼Lorlatinib的临床试验主要包括两个部分：第一部分是一个多中心、开放标签、单臂、剂量递增和递减的I/II期试验（NCT01970865），用于评估劳拉替尼Lorlatinib在经过一种或多种ALK抑制剂治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学；第二部分是一个随机、双盲、安慰剂对照的III期试验（NCT03052608），用于评估劳拉替尼Lorlatinib在经过二代ALK抑制剂治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。
第一部分试验共纳入275例经过一种或多种ALK抑制剂治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，其中215例接受了100mg或150mg每日一次口服劳拉替尼Lorlatinib治疗。结果显示，劳拉替尼Lorlatinib在这些患者中表现出了强大的抗肿瘤活性，总体有效率（ORR）为48%，中位无进展生存期（PFS）为12.9个月。在有脑转移的患者中，ORR为60%，中位PFS为19.5个月。在有G1202R突变的患者中，ORR为33%，中位PFS为5.5个月。劳拉替尼Lorlatinib的常见不良反应包括高胆固醇、高甘油三酯、体重增加、心律失常、神经病变、心动过速、水肿、情绪障碍等。
第二部分试验共纳入296例经过二代ALK抑制剂治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，其中149例接受了100mg每日一次口服劳拉替尼Lorlatinib治疗，147例接受了安慰剂治疗。结果显示，劳拉替尼Lorlatinib组的中位PFS显著优于安慰剂组（12.5个月 vs 4.2个月），风险比为0.28，95%置信区间为0.19-0.41，P<0.0001。在有脑转移的患者中，劳拉替尼Lorlatinib组的中位PFS也显著优于安慰剂组（12.4个月 vs 4.2个月），风险比为0.26，95%置信区间为0.15-0.45，P<0.0001。劳拉替尼Lorlatinib组的ORR为48%，安慰剂组的ORR为9%。劳拉替尼Lorlatinib组的常见不良反应与第一部分试验相似。
劳拉替尼Lorlatinib在中国的上市情况如何？
目前，劳拉替尼Lorlatinib还没有在中国上市，但已经进入中国国家药品监督管理局（NMPA）的优先审评程序。据悉，劳拉替尼Lorlatinib的中国上市申请是基于第一部分试验中的一个亚组分析，该亚组包括21例中国ALK阳性NSCLC患者，其中18例接受了100mg或150mg每日一次口服劳拉替尼Lorlatinib治疗。结果显示，这些患者的ORR为50%，中位PFS为11个月。在有脑转移的患者中，ORR为67%，中位PFS为16个月。劳拉替尼Lorlatinib在中国ALK阳性NSCLC患者中的安全性和耐受性与全球人群相似。
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