急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，占成人白血病的60%左右。AML的治疗主要依赖于化疗，但是化疗的效果并不理想，复发和难治的患者生存期很短。因此，寻找有效的靶向药物是AML治疗的重要方向。
FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种细胞表面受体，参与细胞增殖和分化的信号传导。FLT3在AML中经常发生突变，导致白血病细胞的异常增殖和抵抗凋亡。FLT3突变是AML中最常见的驱动基因突变，约占患者总数的30%。FLT3突变也是AML预后不良的标志，与较低的完全缓解率、较高的复发率和较短的总生存期相关。
吉列替尼（Gilteritinib）是一种有效的、选择性的、口服的FLT3抑制剂，能够同时抑制FLT3内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）两种类型的突变。吉列替尼还能够抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶。吉列替尼已经在多个国家和地区获得批准，用于治疗经充分验证的检测方法检测到携带FLT3突变的复发或难治性AML成人患者。
吉列替尼获批的主要依据是一项全球多中心开放性随机对照的III期临床试验ADMIRAL，该试验纳入了371例血液或骨髓检测到FLT3突变的复发或难治性AML患者，并以2:1比例随机分配，分别接受吉列替尼（120毫克/日）或挽救性化疗。该试验的主要终点为总生存期（OS）和伴完全或部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率。
该试验结果发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上，显示：
- 吉列替尼组患者的中位OS为9.3个月，而挽救性化疗组为5.6个月，吉列替尼组相比对照组死亡风险降低了36%（风险比0.64，95%置信区间0.49~0.83，P<0.001）；
- 吉列替尼组患者的CR/CRh率为34%，而挽救性化疗组为15%，吉列替尼组相比对照组达到CR/CRh的风险增加了2倍多（风险比2.40，95%置信区间1.64~3.51，P<0.001）；
- 吉列替尼组患者的总缓解率（ORR）为68%，而挽救性化疗组为26%，吉列替尼组相比对照组达到ORR的风险增加了6倍多（风险比6.32，95%置信区间4.39~9.09，P<0.001）；
- 吉列替尼组患者的中位无进展生存期（PFS）为2.8个月，而挽救性化疗组为0.7个月，吉列替尼组相比对照组进展风险降低了54%（风险比0.46，95%置信区间0.37~0.57，P<0.001）；
- 吉列替尼组患者的中位缓解持续时间（DOR）为15.4个月，而挽救性化疗组为3.7个月；
- 吉列替尼组患者的中位造血干细胞移植（HSCT）率为25%，而挽救性化疗组为15%。
吉列替尼的安全性和耐受性与其抗肿瘤活性相一致。接受吉列替尼治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥20%）是转氨酶升高、肌痛/关节痛、疲劳/不适、发热、粘膜炎、水肿、皮疹、非感染性腹泻、呼吸困难、恶心、咳嗽、便秘、眼部疾病、头痛、头晕、低血压、呕吐和肾功能损害。接受吉列替尼治疗的患者中，最常见的3级或更高级别的不良反应（发生率≥5%）是发热性中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。接受吉列替尼治疗的患者中，有1%发生了后部可逆性脑病综合征（PRES），有1%发生了延长QT间期。
吉列替尼是一种创新的FLT3抑制剂，能够有效地延长携带FLT3突变的复发或难治性AML患者的生存期，并改善其缓解率和无进展生存期。吉列替尼的安全性和耐受性也是可以接受的。因此，吉列替尼为这一难治性白血病提供了一个新的治疗选择。
| 项目 | 吉列替尼 | 挽救性化疗 |
|---|---|---|
| 总生存期（月） | 9.3 | 5.6 |
| CR/CRh率（%） | 34 | 15 |
| 总缓解率（%） | 68 | 26 |
| 无进展生存期（月） | 2.8 | 0.7 |
| 缓解持续时间（月） | 15.4 | 3.7 |
| HSCT率（%） | 25 | 15 |
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