前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，每年有超过100万人被诊断出患有这种疾病。前列腺癌的治疗方法有多种，包括手术、放疗、内分泌治疗、化疗、免疫治疗等。但是，对于那些已经发展到晚期的前列腺癌患者，目前的治疗效果并不理想，很多人会出现抗雄激素治疗耐药（castration-resistant prostate cancer, CRPC）的情况，即使使用新一代的抗雄激素药物，如阿比特龙（abiraterone）、恩杂鲁胺（enzalutamide）等，也只能延长生存时间几个月。
为了改善这些患者的预后，科学家们一直在寻找更有效的治疗方案。最近，一项国际多中心随机三期临床试验（PROfound study）的结果显示，一种名为奥拉帕利（olaparib）的药物，可以与阿比特龙联合使用，显著提高CRPC患者的无进展生存期（radiographic progression-free survival, rPFS）。这项研究于2020年9月在《新英格兰医学杂志》上发表。
奥拉帕利是一种口服的PARP抑制剂，可以阻断肿瘤细胞修复DNA损伤的能力，从而导致肿瘤细胞死亡。PARP是一种参与DNA损伤修复的酶，它在某些基因突变导致DNA修复缺陷的肿瘤细胞中表达增高，如BRCA1/2、ATM等基因。这些基因突变在CRPC患者中并不罕见，约占20%~30%。因此，奥拉帕利有可能成为这些患者的有效治疗选择。
PROfound study是一项针对CRPC患者的三期临床试验，共纳入387名已经接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗失败，并且检测出至少有一个同源重组修复（homologous recombination repair, HRR）相关基因突变的患者。这些患者被随机分为两组，一组接受奥拉帕利300mg每日两次口服治疗，另一组接受医生选择的阿比特龙或恩杂鲁胺治疗。主要终点是rPFS，次要终点包括总生存期（overall survival, OS）、客观缓解率（objective response rate, ORR）、肿瘤标志物变化等。
结果显示，在所有纳入的患者中（包括15种HRR相关基因突变），奥拉帕利组的中位rPFS为5.8个月，而对照组为3.5个月，奥拉帕利组的rPFS显著优于对照组（风险比为0.49，95%置信区间为0.38~0.63，P<0.001）。在那些有BRCA1/2或ATM基因突变的患者中（占总人数的78%），奥拉帕利组的中位rPFS为7.4个月，而对照组为3.6个月，奥拉帕利组的rPFS也显著优于对照组（风险比为0.34，95%置信区间为0.25~0.47，P<0.001）。此外，奥拉帕利组的ORR也显著高于对照组（33% vs 2%，P<0.001），肿瘤标志物PSA和CEA的下降率也显著高于对照组（P均<0.001）。奥拉帕利组的中位OS为18.5个月，而对照组为15.1个月，尽管奥拉帕利组的OS有所提高，但是这一差异并不显著（风险比为0.91，95%置信区间为0.72~1.14，P=0.17）。这可能是由于部分对照组患者在进展后转换为奥拉帕利治疗的影响。奥拉帕利的安全性和耐受性与以往的研究一致，最常见的不良反应是贫血、恶心、呕吐、腹泻等。
这项研究是第一个证明PARP抑制剂可以改善CRPC患者预后的临床试验，也是第一个基于分子标志物选择患者进行前列腺癌治疗的临床试验。这一结果表明，奥拉帕利+阿比特龙的组合疗法可以作为CRPC患者的一种新的治疗选择，尤其是那些有HRR相关基因突变的患者。这也为前列腺癌的精准医学提供了新的思路和方向。
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