基本信息
| 登记号 | CTR20220912 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 诺华肿瘤医学热线 | 首次公示信息日期 | 2022-04-22 |
| 申请人名称 | 诺华制药有限公司/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司/ Lonza AG | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20220912 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | |||
| 药物名称 | VAY736 | ||
| 药物类型 | 生物制品 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 复发或难治性（r/r）NHL患者，曾接受过针对其适应症的标准治疗，并且治疗失败或不耐受，以及无治愈性疗法的患者。 | ||
| 试验专业题目 | 一项非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者接受VAY736单药治疗以及与选定抗肿瘤药物联合治疗的Ib期、多中心、开放性、剂量递增和扩展平台研究 | ||
| 试验通俗题目 | 一项非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者接受VAY736单药治疗以及与选定抗肿瘤药物联合治疗的Ib期、多中心、开放性、剂量递增和扩展平台研究 | ||
| 试验方案编号 | CVAY736J12101 | 方案最新版本号 | V05 |
| 版本日期: | 2023-03-20 | 方案是否为联合用药 | 否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
评估VAY736单药治疗或与其他疗法联合治疗NHL患者的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、免疫原性和初步疗效。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 在参与研究之前必须获得签署后的知情同意书 2 签署知情同意书（ICF）时患者必须 ≥ 18岁。仅针对日本：如果患者年龄小于20岁，则患者及其法定代理人必须提供书面同意。 3 根据WHO 2016标准经组织学确诊为B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括所有亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘带淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL） 4 复发性或难治性NHL患者（必须为标准治疗失败或不耐受的患者（至少2种既往全身性治疗方案，包括针对NHL的抗CD20治疗，但既往治疗方案不超过5种））。研究者认为不满足接受强化挽救性治疗（包括自体干细胞移植（ASCT））资格的患者或不愿接受强化挽救性治疗的患者均符合条件。患者的原始数据中必须提供患者不合格原因的文件 5 允许既往CAR-T细胞疗法难治或复发、并且符合方案规定的入选/排除标准的患者在CART输注后30天入组本试验。允许在CAR-T细胞疗法后确认发生疾病进展后给予治疗。 6 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态 ≤ 2 7 入组时的可测量疾病： a. 淋巴结病灶长轴 ≥ 15 mm（不考虑短轴长度）且/或 b. 结外病灶长轴和短轴 ≥ 10 mm 8 患者必须有适合于活检的病变部位，并且根据治疗机构指南是肿瘤活检的人选。患者必须愿意在筛选期和治疗期间接受研究要求的活检。可以在与诺华讨论并记录在案后考虑例外情况。在以下条件下，允许使用最近采集的样本（必须同时满足两项条件）： a. 在研究治疗首次给药前 ≤ 3个月内采集活检样本，并提供给研究中心 b. 自采集活检标本以来，患者未接受过治疗 9 患者必须愿意并能够在研究期间遵守研究方案，包括接受治疗和计划中的访视以及包括随访在内的各种检查。 10 确诊为复发性/难治性DLBCL的患者 | ||
| 排除标准 | 1 实验室检查值超出范围的患者定义为： VAY736单药治疗组中使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率 < 45 mL/min（Cockcroft Gault (1976)、第16.1节）（对于来那度胺组，请参见第5.2.1.1节）。 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）> 3.0 × ULN（肝脏受累的患者除外，如果 AST > 5.0 × ULN，则将其排除）； 丙氨酸转氨酶（ALT）> 3.0 × ULN（肝脏受累的患者除外，如果 ALT > 5.0 × ULN，则将其排除）； 总胆红素 > 1.5 × ULN（Gilbert综合征患者除外，如果总胆红素 > 3.0 × ULN或直接胆红素 > 1.5 × ULN，则将其排除）； 血红蛋白（Hgb）< 8 g/dL（研究治疗首次给药前7天内不得使用输血支持）； 在研究治疗首次给药前7天内中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0 × 109/L，无论是否接受生长因子支持 ； 在研究药物首次给药前7天内，无输血支持情况下血小板 < 75 × 109/L。排除输血依赖性血小板减少症患者 2 存在淋巴瘤累及中枢神经系统或有相关病史 3 在研究治疗首次给药前的以下时间范围内接受过抗癌治疗的患者 常规细胞毒性化疗：≤ 5个半衰期或 ≤ 2周（以较长者为准）； 生物疗法（例如抗体）：≤ 4周； 非细胞毒性小分子治疗：≤ 5个半衰期或 ≤ 2周（以较长者为准）； 放射疗法（允许姑息治疗）：≤ 4周：允许对有限区域进行姑息性放疗，例如治疗骨痛或局灶性疼痛性肿瘤团块。为了能够评估治疗反应，患者必须患有可测量疾病并且未接受放射治疗；重大手术：≤ 2周（纵隔镜检查、插入中心静脉通路装置以及插入饲管不视为重大手术）； 研究药物首次给药前12周内接受过自体干细胞移植； 在筛选前30天或5个半衰期内曾使用试验药品，或在筛选前预期试验药品的药效学效应无法恢复至基线（例如生物制剂）（以较长者为准，如果当地法规要求更长时间，则以当地法规为准） 4 既往接受过同种异体干细胞移植的患者 5 正在进行免疫抑制治疗，包括用于治疗淋巴瘤的全身性糖皮质激素。注：受试者可使用局部或吸入性糖皮质激素治疗合并症，以及使用低剂量全身性糖皮质激素（泼尼松 ≤ 25 mg/天或同等剂量）治疗内分泌或风湿疾病。在参与研究期间，受试者可接受全身性或其他糖皮质激素作为VAY736输注的预治疗，或对治疗后出现的合并症进行按需治疗。 6 VAY736治疗前30天内接受减毒疫苗 7 对VAY736或其任何辅料或类似化学类别的药物（例如mAb）有超敏反应史，或在既往接受与VAY736靶点（即BAFF受体）相同的治疗期间因治疗相关毒性而终止用药 8 心脏功能受损或有临床意义的心脏疾病，包括以下任何一种： 有临床意义和/或未受控的心脏病，例如需要治疗的充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2级）、未受控的高血压或有临床意义的心律失常。； 筛选ECG显示QTcF > 480 ms或先天性长QT综合征； 研究入组前 < 3个月内发生过急性心肌梗死或不稳定型心绞痛； 9 当前或既往患有间质性肺疾病或肺部炎症 ≥ 2级病史的受试者 10 肝功能受损患者，定义为Childs-Pugh B级或C级 11 研究药物开始前6个月内有卒中或颅内出血史 12 在研究入组时存在活动性全身性细菌、分枝杆菌、真菌或病毒感染的证据。注：皮肤或指甲发生局部真菌感染的受试者有资格参加研究。受试者可根据研究者的决定接受预防性抗病毒或抗菌治疗。 13 除了研究适应症之外的恶性疾病。例外情况包括接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌或不会影响预期寿命的原位宫颈癌或其他肿瘤 14 任何既往抗肿瘤治疗（包括来那度胺）的所有急性毒性效应在研究入组前消退至 ≤ CTCAE v5.0 G1（脱发、G2神经毒性或G2或G3骨髓参数除外） 15 患者已知有人免疫缺陷病毒（HIV）感染史或HIV感染检测呈阳性（患者在HIV1/2免疫分析和/或HIV RNA病毒载量试验中呈阳性） 16 活动性丙型肝炎感染（定义为RNA PCR检测阳性）且/或乙型肝炎感染，定义为： 乙型肝炎表面抗原（HbsAg）血清学检查阳性 ; 乙型肝炎核心抗体（HbcAb）血清学检查阳性，但符合以下所有3项标准的情况除外：i. 乙型肝炎病毒（HBV）DNA阴性 ii. 预防性治疗（使用核苷/核苷酸）最迟在第1天开始，并持续至末次治疗后12个月 iii. 进行乙型肝炎监测：每4周检测一次HbsAg（和HBV DNA）直至预防性治疗结束。 ;不应排除经抗病毒治疗病情得到控制的患者。仅HBsAb阳性的患者有资格参加研究。 17 研究者认为可能影响个体安全性或损害研究结果评估的重度和/或不受控制的医学疾病 18 妊娠或哺乳女性 19 有生育可能的女性，定义为所有生理上有能力怀孕的女性，除非其在接受研究治疗期间以及停止使用VAY736后6个月内使用高效避孕方法。来那度胺的避孕要求请参阅所在国的来那度胺药品说明书。该持续时间可能会根据新出现的PK数据而有所延长。高效避孕方法包括： 完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（例如日历法、排卵法、宫颈粘液症状体温法、排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。； 在接受研究治疗前至少6周之前接受了女性绝育术（双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或输卵管结扎术。如果仅接受卵巢切除术，则必须通过跟踪评估激素水平来确认女性的生殖状态； 男性绝育（至少在筛选前6个月之前）。对于参与研究的女性受试者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣； 使用口服药物（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕或置入宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS），或其他等效（失败率 < 1%）激素避孕方式，例如激素阴道环或经皮激素避孕药。 如果使用口服避孕药，女性应在接受研究治疗之前稳定使用相同避孕药至少3个月。 如果女性自然（自发性）闭经12个月并具有适当的临床特征（例如具有年龄适当（通常为40至59岁）的血管舒缩症状病史（例如潮热），且无其他医学理由），或至少6周前接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或双侧输卵管结扎术，则认为该女性已绝经或无生育能力。在只接受卵巢切除术的情况下，只有通过激素水平随访评估确认了该女性的生殖状态，才能认为其没有生育能力。 20 在接受研究治疗期间和停用VAY736后6个月内不愿意在性交期间使用乳胶或合成避孕套的有性生活的男性，即使他们已成功接受输精管切除术。来那度胺的避孕要求请参阅所在国的来那度胺药品说明书。该持续时间可能会根据新出现的PK数据而有所延长。所有有性生活的男性患者须使用避孕套以防止生育，并防止通过精液将研究治疗药物传递至他们的伴侣。此外，男性患者不得在上述规定时间内捐精。如果当地法规中的避孕方法与上文所列方法存在偏差，则以当地法规为准，并将在知情同意书（ICF）中进行描述。 研究者不得采用任何额外排除标准，以确保研究人群能够代表所有合格患者。 21 以下是针对含来那度胺治疗组的特定排除标准:正在接受或既往接受来那度胺或沙利度胺或沙利度胺类似物治疗。 22 原发性难治性DLBCL，定义为在前线治疗或一线治疗期间或之前6个月内缓解小于PR（部分缓解）或发生疾病进展 23 伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高分级B细胞淋巴瘤病史或高分级B细胞淋巴瘤，NOS 24 已知对来那度胺的辅料或衍生物（例如沙利度胺、泊马度胺）的辅料过敏 25 使用Cockcroft-Gault公式计算的来那度胺组肌酐清除率 < 61 mL/min（或根据当地国来那度胺25 mg QD剂量的药品说明书，但不低于 < 61 mL/min 26 有血栓栓塞事件风险并且不愿意接受预防治疗的患者。 27 胃肠道（GI）功能受损或可能显著改变口服来那度胺吸收水平的GI疾病（例如溃疡性疾病、未受控的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除或由于既往治疗存在 ≥ 2级GI相关毒性） 28 不同意在来那度胺治疗期间以及来那度胺停药后4周内不进行献血（因为可能通过血液传输给妊娠患者，而婴儿不得暴露于来那度胺） 29 不能或不愿意按照给药方案吞服药物。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:VAY736 英文通用名:VAY736 商品名称:NA 剂型:注射针剂 规格:150mg/1ml 用法用量:将以静脉注射方式给药，每2周一次 用药时程:可以长期使用至疾病进展或毒性反应或患者失访 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:Lenalidomide Capsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:25mg 用法用量:第1 - 21天，一天一次（28天为一个周期），持续12个周期。 剂量递增阶段：研究指定剂量 剂量扩展阶段：25 mg或最高耐受剂量 用药时程:12个周期 2 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:Lenalidomide Capsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:10mg 用法用量:第1 - 21天，一天一次（28天为一个周期），持续12个周期。 剂量递增阶段：研究指定剂量 剂量扩展阶段：25 mg或最高耐受剂量 用药时程:12个周期 3 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:Lenalidomide Capsules 商品名称:齐普怡 剂型:胶囊 规格:5mg 用法用量:第1 - 21天，一天一次（28天为一个周期），持续12个周期。 剂量递增阶段：研究指定剂量 剂量扩展阶段：25 mg或最高耐受剂量 用药时程:12个周期 4 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:Lenalidomide Capsules 商品名称:齐普怡 剂型:胶囊 规格:10mg 用法用量:第1 - 21天，一天一次（28天为一个周期），持续12个周期。 剂量递增阶段：研究指定剂量 剂量扩展阶段：25 mg或最高耐受剂量 用药时程:12个周期 5 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:Lenalidomide Capsules 商品名称:齐普怡 剂型:胶囊 规格:25mg 用法用量:第1 - 21天，一天一次（28天为一个周期），持续12个周期。 剂量递增阶段：研究指定剂量 剂量扩展阶段：25 mg或最高耐受剂量 用药时程:12个周期 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 考察NHL患者中的安全性和耐受性特征，并确定VAY736单药治疗以及与其他疗法联合治疗的MTD和/或RD 1年 安全性指标 2 考察NHL患者中的安全性和耐受性特征，并确定VAY736单药治疗以及与其他疗法联合治疗的MTD和/或RD 耐受性：给药中断、剂量降低和剂量强度 1年 安全性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估VAY736单药治疗及联合治疗的初步抗肿瘤活性; 描述VAY736单药及联合治疗的PK特征; 评估VAY736单药治疗及联合治疗的免疫原性; 1年 安全性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 中国医学科学院血液病医院 | 齐军元 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 2 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 张剑 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 3 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 季冬梅 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 4 | Cancer Institute Hospital of JFCR Hematology Oncology | Dai Maruyama | 日本 | Tokyo | Koto-ku |
| 5 | Asan Medical Center Division of Oncology | Dok Hyun Yoon | 韩国 | Seoul | Seoul |
| 6 | National University Cancer Institute Singapore | Anand Jeyasekharan | 新加坡 | Singapore | Singapore |
| 7 | 江苏省人民医院 | 李建勇 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 8 | Universitaetsklinikum Koeln | Ron Jachimowicz | 德国 | Koeln | Koeln |
| 9 | Istituto Clinico Humanitas | Armando Santoro | 意大利 | MI | Rozzano |
| 10 | Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori | Paolo Corradini | 意大利 | MI | Milano |
| 11 | ASST degli Spedali Civili di Brescia | Alessandro Re | 意大利 | BS | Brescia |
| 12 | Yamagata University Hospital | Tomomi Tobai | 日本 | Yamagata | Yamagata |
| 13 | Seoul National University Hospital | Taemin Kim | 韩国 | Seoul | Seoul |
| 14 | Hospital Universitario 12 De Octubre | Joaquin Martinez Lopez | 西班牙 | Madrid | Madrid |
| 15 | The Ohio State University | David Bond | 美国 | OH | Columbus |
| 16 | MD Anderson Cancer Center | Jason Westin | 美国 | TX | Houston |
| 17 | Alfred Hospital | Shu Min Wong | 澳大利亚 | VIC | Melbourne |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2022-03-14 |
| 2 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2022-06-01 |
| 3 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2022-08-15 |
| 4 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2022-09-22 |
| 5 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2023-06-06 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 20 ； 国际: 86 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 1 ； 国际: 3 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2023-02-06； 国际：2022-01-24； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2023-08-18； 国际：2022-02-03； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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