基本信息
| 登记号 | CTR20191544 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 曹冠华 | 首次公示信息日期 | 2019-11-26 |
| 申请人名称 | 深圳市瑞迪生物医药有限公司/ Arimab USA,INC./ Emergent BioSolutions | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20191544 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | |||
| 药物名称 | AR-301注射液 曾用名:KBSA301 | ||
| 药物类型 | 生物制品 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 联合抗生素标准疗法（SOC）治疗金黄色葡萄球菌性（S. aureus）呼吸机相关性肺炎（VAP） | ||
| 试验专业题目 | 评价AR-301作为抗生素的联合治疗用于金黄色葡萄球菌性呼吸机相关性肺炎（VAP）治疗的有效性和安全性的III期临床研究 | ||
| 试验通俗题目 | 评价AR-301治疗呼吸机相关性肺炎的III期临床研究 | ||
| 试验方案编号 | AR-301-002；V4.1 | 方案最新版本号 | 4.1 |
| 版本日期: | 2019-11-26 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
二、申请人信息
| 申请人名称 | 1 2 3 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 联系人姓名 | 曹冠华 | 联系人座机 | 0755-86142880-8006 | 联系人手机号 | 13901849660 |
| 联系人Email | guanhua.cao@hepalink.com | 联系人邮政地址 | 广东省-深圳市-南山区松坪山朗山路21号 | 联系人邮编 | 518057 |
三、临床试验信息
1、试验目的
主要临床有效性目的：评价单独SOC治疗与SOC+AR-301联合治疗在第21天临床治愈率方面的差异。已与该领域的临床专家共同确定了严格的临床治愈标准；主要临床安全性目的：旨在评估AR-301在研究人群中的临床安全性和耐受性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 研究患者出具了书面知情同意书，如果不可能，则由法律上可接受的研究患者代表和/或经伦理委员会（EC）或独立审查委员会（IRB）和当地法规授权的独立医生/独立医生委员会（CIP）出具书面知情同意书。 2 年龄至少为18岁。 仅台湾地区：年龄至少为20岁。 3 入组时在ICU接受治疗。 4 置入了气管内插管（也允许气管切开）。 5 在诊断为肺炎前，研究患者正在接受机械通气至少达48小时。 6 根据下列标准诊断为肺炎（a、b和c必须均符合）： a. 48小时内1次胸部X线检测明确诊断为肺炎。 b. 依据至少下列一项测量值/标准确定存在低氧血症： i. 插管和机械通气时PaO2/FiO2<250 mmHg（位于海平面，若显著高于海平面时为相应的换算数值）且进一步恶化，根据随机化前48小时内的一项或多项测量值， ii. 或者插管和机械通气时PaO2<60mmHg（位于海平面，若显著高于海平面时为相应的换算数值）且进一步恶化，根据随机化前48小时内的一项或多项测量值。 c. 至少存在下列一种表现： i. 明确发热（如体温大于等于38℃）。 ii. 体温过低（如核心体温小于等于35℃）。 iii. 外周血白细胞（WBC）计数大于或等于10,000/μL（或mm3）。 iv. 白细胞减少，WBC总数小于或等于4,500/μL（或mm3）。 v. 外周血涂片发现不成熟中性粒细胞（杆状核）大于15%。 7 经支气管肺泡灌洗（BAL）、微BAL、或气管内抽吸/吸出物（ETA）（统称为“气道标本”）检测，证实存在明确的金黄色葡萄球菌肺部感染。对于研究随机化，金黄色葡萄球菌必须为主要肺炎致病病原体且需要靶向金黄色葡萄球菌的抗生素治疗，通过以下的方法a或方法b进行鉴定。如果认为金黄色葡萄球菌是主要肺炎致病病原体，则允许存在一种以上病原体。 a.在随机化前可以将快速诊断性检测（例如BioFire的FilmArray (FA)、Cepheid的GeneXpert (GX)、质谱、PCR、和/或半定量革兰氏染色）用于确认金黄色葡萄球菌。这种情况下，还必须使用相同的样本，并由地方实验室进行标准微生物培养检测（包括微生物鉴定、定量或半定量培养和药敏试验）。此外，还将气道标本送去中心实验室进行生物利用度试验。在随机化前不需要获得相应的培养结果。然而，要求金黄色葡萄球菌的微生物培养结果为阳性的患者为微生物-ITT人群的一部分。或者b.在随机化前不到72小时所获得的针对金黄色葡萄球菌的标准微生物培养检测。该样本将由地方实验室用作基线标准微生物培养（包括微生物鉴定、定量或半定量培养和药敏试验）。此外，还将气道标本送去中心实验室进行生物利用度试验。 8 在随机化前必须获得临床协调委员会（CCC）成员的批准。 | ||
| 排除标准 | 1 尽管研究患者接受了充分的抗生素和支持疗法来治疗金黄色葡萄球菌VAP，但他们在研究期间不太可能存活（即，至少28天）。 2 在研究治疗开始前，针对指标性肺炎已经连续使用了超过72小时的有效抗菌药物治疗。有效的抗生素包括常用于治疗金黄色葡萄球菌感染时使用的静脉（IV）和/或口服用药。 3 接受了血浆去除术（正在进行或计划进行）、体外膜肺氧合（ECMO）或任何可去除/过滤单克隆抗体（mAb）/研究药物的程序。 4 因如下原因（包括但不限于）导致免疫功能低下的患者： a.HIV/AIDS，在用药的情况下病情仍不稳定，而且/或者最近的CD4<200。 b.预计因为化疗会发生中性粒细胞减少 c.中性粒细胞绝对计数小于500/μL（mm3） d.在过去6个月内进行了器官移植，并需要进行全身免疫抑制治疗。 e.长期全身皮质类固醇用药，定义为研究药物首次给药前14天内每天使用> 40 mg泼尼松或同等药物。 5 已知患者遗传性补体缺乏症。 6 肝功能障碍且Child Pugh C评分>9（由主要研究者[PI]酌情决定是否可接受Child Pugh A或B评分）。 7 存在肺部疾病，妨碍了治疗应答的评估（如导致支气管阻塞的肺癌或同侧肺炎、活动性肺结核、囊性纤维化、肉芽肿性疾病、真菌性肺部感染、肺脓肿、胸腔积液或阻塞后肺炎）。慢性阻塞性肺病（COPD）不是一项排除标准。 8 患者在筛选访视前3个月内接受了IV免疫球蛋白治疗。 9 任何有生育可能的女性（WOCBP）在筛选期使用基于β-亚基人绒毛膜促性腺激素（HCG）标准检测和地方实验室方法进行血清或尿液妊娠试验时，妊娠试验结果并未呈阴性。在可能的情况下，最好对WOCBP进行血清妊娠筛查。患者需为非妊娠受试者，并经地方实验室检测证实。哺乳期妇女也应排除。绝经后的女性（通过至少1年没有月经来确定）有资格入组；除非因为年龄所示绝经后状态非常明显，否则需将最后一次月经的日期记录在研究文件册中。 10 任何存在性生活且在给药后120天内不愿意使用避孕方法的受试者。WOCBP必须同意在研究期间以及给药后至少120天内使用有效的避孕方法（例如：处方的口服避孕药、避孕注射剂、避孕贴、宫内避孕器、屏障避孕方法以及禁欲）或仅男性伴侣绝育。女性伴侣具有生殖能力的男性受试者必须同意禁欲，或者使用避孕套（男性受试者）加另一种屏障避孕方法（女性伴侣），使用时间为整个研究期间及给药后至少120天。 11 基于病历和PI的判断，以及/或者患者依从所有研究要求的能力，在既往的研究中或持续性医疗中已知患者缺乏治疗依从性。 12 存在任何医学、心理学、认知、社会或法律情况，会干扰患者出具知情同意书的能力，或者缺乏经EC或IRB和当地法规授权的法律上可接受的研究患者代表和/或独立医生/CIP。 13 研究治疗首次给药前30天内以受试者的身份参与过另一项干预性研究，或者计划在本研究期间或患者完成本研究后30天之内参与此类研究。上述时间段内目前未接受/既往未接受过干预性活性研究药物（例如：安慰剂）或除SOC以外的药物/程序的患者，有资格入组。如果不会干扰患者或研究人员遵守所有研究要求的能力，则参与观察性或流行病学研究的患者也有资格入组。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:AR-301 用法用量:注射液；规格250mg/10mL/支；静脉注射（IV），单次给药，在大约两小时内完成输注；给药量按受试者体重以0.8mL/kg体重（根据测量值或估计值）给予AR-301，最大给药剂量为100mL（对应于125kg的体重）。用药时程：在SOC抗生素治疗基础上在第0天单次给药，随后进入一个安全性、有效性和PK研究期，研究持续时间共计28天。 2 中文通用名:AR-301注射液 英文通用名:AR-301 Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:250mg/10ml/瓶 用法用量:静脉注射；单次给药；在大约两小时内完成输注；给药量按受试者体重以0.8mL/kg体重（根据测量值或估计值）给予AR-301；最大给药剂量为100mL（对应于125kg的体重） 用药时程:单次给药；4周为一个给药周期，共给药1个周期 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:AR-301安慰剂 用法用量:注射液安慰剂；规格10mL/支；静脉注射，单次给药，约两小时内完成输注；给药量按受试者体重以0.8mL/kg体重（根据测量值或估计值）给予安慰剂，最大给药剂量为100mL（对应于125kg的体重）。用药时程：在SOC抗生素治疗基础上在第0天单次给药，随后进入一个28天的安全性、有效性和PK研究期。 2 中文通用名:AR-301注射液安慰剂 英文通用名:AR-301 Injection Placebo 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:10ml/瓶 用法用量:静脉注射，单次给药，约两小时内完成输注；给药量按受试者体重以0.8mL/kg体重（根据测量值或估计值）给予安慰剂，最大给药剂量为100mL（对应于125kg的体重） 用药时程:单次给药；4周为一个给药周期，共给药1个周期 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 单独SOC（标准疗法）治疗与SOC和AR-301联合治疗间临床治愈率的比较 药物注射后第21天 有效性指标 2 研究者评估的治疗中出现的不良事件（与安慰剂对照）评价AR-301的安全性 药物注射后第21天 有效性指标 3 通过CTCAE v5.0对治疗中出现不良事件的严重程度进行测量来评价AR-301的耐受性 药物注射后第21天 安全性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 给药第7，14和28天时单独SOC治疗与SOC和AR-301联合治疗间临床治愈率的比较 药物注射后第7，14，28天 有效性指标 2 给药第7，14和28天时单独SOC治疗与SOC和AR-301联合治疗间全因死亡率、肺炎相关死亡率的比较 药物注射后第7，14，28天 有效性指标 3 呼吸功能评估结果相比基线的变化：机械通气的时间（包括气管切开术是否就位）。补充输氧的时间。使用ABG和/或脉搏血氧饱和度指标测量呼吸健康，例如：PaO2/FiO2的变化。 药物注射后第7，14，28天 有效性指标 4 总体临床状态相比基线的平均变化（通过SOFA评分确定） 药物注射后第7，14，28天 有效性指标 5 插管通气持续时间或气管切开插管机械通气持续时间、重症监护病房（ICU）住院持续时间、住院持续时间、抗生素的使用情况 药物注射后第28天 有效性指标+安全性指标 6 在完整PK子研究及稀疏PK子研究期间PK参数 药物注射后第28天 有效性指标+安全性指标 7 单独SOC治疗与SOC和AR-301联合治疗间金黄色葡萄球菌根除率的差异 药物注射后第21、28天 有效性指标 8 AR-301的免疫原性 药物注射后第28天 安全性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 | 姓名 | 曹彬 | 学位 | 医学博士 | 职称 | 主任医师 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 电话 | 010-84206264 | caobin_ben@163.com | 邮政地址 | 北京市-北京市-朝阳区樱花园东街2号 | ||
| 邮编 | 100020 | 单位名称 | 中日友好医院 | |||
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 中日友好医院 | 曹彬 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 贵州医科大学附属医院 | 张先明 | 中国 | 贵州省 | 贵阳市 |
| 3 | 广东医科大学附属医院 | 吴斌 | 中国 | 广东省 | 湛江市 |
| 4 | 重庆医科大学第二附属医院 | 王导新 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 5 | 上海市肺科医院 | 徐金富 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 6 | 苏北人民医院 | 於江泉 | 中国 | 江苏省 | 扬州市 |
| 7 | 江苏省人民医院 | 赵胜 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 8 | 蚌埠医学院第一附属医院 | 汪华学 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 9 | 广州市第一人民医院 | 赵子文 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 10 | 长沙市中心医院 | 向鹏 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 11 | 北京大学第三医院 | 孙永昌 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 12 | 海南省人民医院 | 蔡兴俊 | 中国 | 海南省 | 海口市 |
| 13 | 中南大学湘雅医院 | 潘频华 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 14 | 复旦大学附属中山医院 | 宋元林 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 15 | 中南大学湘雅二医院 | 罗红 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 16 | 河南科技大学第一附属医院 | 毛毅敏 | 中国 | 河南省 | 洛阳市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 中日友好医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2019-11-15 |
| 2 | 中日友好医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2020-01-03 |
| 3 | 中日友好医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2020-06-10 |
| 4 | 中日友好医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2020-11-13 |
| 5 | 中日友好医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2020-11-13 |
| 6 | 中日友好医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2021-06-16 |
| 7 | 中日友好医院临床研究伦理委员会 | 同意 | 2021-10-27 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募完成）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 20 ； 国际: 240 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 2 ； 国际: 179 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-02-03； 国际：2019-05-03； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-06-23； 国际：2019-05-03； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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