基本信息
| 登记号 | CTR20201930 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 孟晨 | 首次公示信息日期 | 2020-09-25 |
| 申请人名称 | F.Hoffmann-La Roche Ltd./ Mayne Pharma Inc./ 罗氏（中国）投资有限公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20201930 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | |||
| 药物名称 | 恩曲替尼胶囊 | ||
| 药物类型 | 化学药物 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的实体瘤和原发性CNS肿瘤 | ||
| 试验专业题目 | 一项评价ENTRECTINIB（RXDX-101）用于治疗局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤和/或未获得有效治疗的儿童患者的I/II期、开放性、剂量递增和扩展研究 | ||
| 试验通俗题目 | Entrectinib治疗局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤和/或未获得有效治疗的儿童患者的研究 | ||
| 试验方案编号 | CO40778；版本8 | 方案最新版本号 | 10 |
| 版本日期: | 2021-09-22 | 方案是否为联合用药 | 否 |
二、申请人信息
| 申请人名称 | 1 2 3 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 联系人姓名 | 孟晨 | 联系人座机 | 021-28922960 | 联系人手机号 | |
| 联系人Email | chen.meng.cm1@roche.com | 联系人邮政地址 | 上海市-上海市-浦东新区龙东大道1100号11号楼3楼 | 联系人邮编 | 201203 |
三、临床试验信息
1、试验目的
基于经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），采用RANO标准评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的原发性脑肿瘤患者中的有效性（B部分），并采用RECIST v1.1评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的颅外实体瘤患者中的有效性（D部分）
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 0岁(最小年龄)至 18岁(最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 书面知情同意书：将按照机构指南，获取签署的知情同意书和/或参加研究的同意书。 2 年龄：从出生至<18岁的男性或女性。 3 疾病状态： I期部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶 II期部分： - B部分：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - C部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - D部分：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - E部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶，并且将按照肿瘤类型对其进行评估 4 肿瘤类型包括下文所述的携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的肿瘤，基因融合采用适当验证的检测方法进行测定： I期部分：A部分：复发性或难治性颅外实体瘤 II期部分： - B部分：携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的原发性脑肿瘤；基因融合定义为，采用一种基于核酸的诊断检测方法测定的融合基因，预计能翻译成具有一个功能性TRKA/B/C或ROS1激酶结构域的融合蛋白，且不同时存在其他致癌因子（例如已知的EGFR、KRAS激活突变）。 - D部分：携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的颅外实体瘤（包括NB）；基因融合定义为，采用一种基于核酸的诊断检测方法测定的融合基因，预计能翻译成具有一个功能性TRKA/B/C或ROS1激酶结构域的融合蛋白，且不同时存在其他致癌因子（例如已知的EGFR、KRAS的激活突变）。 5 诊断或复发时组织学/分子诊断结果为恶性肿瘤 6 对于通过当地分子检测入组的患者，要求提交来自诊断或最好来自复发病灶的存档肿瘤组织（最好来自同一个组织块，除非存在医学禁忌），在Foundation Medicine, Inc.的实验室或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心检测。例外情况由医学监查员酌情决定。 7 体能状态：Lansky或Karnofsky评分？60%（附录2）且最短预期寿命至少为4周。 8 既往治疗：患者必须存在局部晚期、转移性疾病，或手术切除很可能导致严重并发症的疾病，而且患者的神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）或ROS1融合阳性的实体瘤和原发性CNS肿瘤尚无有效治疗选择。 9 入组研究之前，患者必须已经从所有既往化疗、免疫治疗或放疗的急性毒性作用中恢复。 10 器官功能：具有充分的骨髓功能：ANC≥1,000/μL；血小板计数≥75,000/μL（未输血）；血红蛋白≥8 g/dL。具有充分的肝功能：ALT＜3×正常值范围上限（ULN）（方案中的ULN：45 U/L）；胆红素＜1.5 × ULN。具有充分的肾功能：血清肌酐≤1.5×相应年龄的ULN或肌酐清除率（或放射性同位素测定的肾小球滤过率）＞70 mL/min/1.73 m2。具有充分的心脏功能：ECG显示QTc≤450 毫秒。具有充分的神经系统功能：周围运动或感觉神经病≤2级，除非与肿瘤或既往手术有关。 11 具有生育能力的女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得在参加研究期间哺乳或计划怀孕。已发生月经初潮的女性被视为具有生育能力。 12 如果男性患者的女性伴侣具有生育能力，或已经怀孕：男性患者必须同意在治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少3个月内保持禁欲或使用避孕套。 13 愿意并有能力遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。 | ||
| 排除标准 | 1 当前正参加另一项治疗性临床试验 2 已知存在先天性长QT综合征 3 筛选时有近期（3个月）症状性充血性心力衰竭病史或射血分数≤50% 4 已知存在活动性感染（细菌、真菌或病毒） 5 有先天性骨骼疾病、骨代谢异常或骨质缺乏的家族史或个人史 6 正在接受酶诱导型抗癫痫药（EIAED）治疗 7 所有II期患者：既往接受已批准的或试验用TRK或ROS1抑制剂治疗 8 已知对Entrectinib或试验用药品的任何其他辅料过敏的患者 9 仅有骨髓腔病变的NB患者 10 开始治疗之前，尚未从任何手术的急性效应中完全恢复 11 可影响药物吸收的活动性胃肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征 12 存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能增加参加本研究或Entrectinib给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解读，而且经研究者评估，认为患者不适合入选本研究，或研究者和/或申办者认为可能会影响研究目的 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:恩曲替尼胶囊 英文通用名:Entrectinib Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:口服，每日一次，基于患者体表面积决定用药剂量 用药时程:持续至疾病进展、不可接受的毒性、患者/父母/监护人或研究者要求后终止治疗、或患者死亡。 2 中文通用名:恩曲替尼胶囊 英文通用名:Entrectinib Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:200mg 用法用量:口服，每日一次，基于患者体表面积决定用药剂量 用药时程:持续至疾病进展、不可接受的毒性、患者/父母/监护人或研究者要求后终止治疗、或患者死亡。 3 中文通用名:恩曲替尼片 英文通用名:Entrectinib Tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:口服，每日一次，基于患者体表面积决定用药剂量 用药时程:持续至疾病进展、不可接受的毒性、患者/父母/监护人或研究者要求后终止治疗、或患者死亡。 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 暂未填写此信息 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定Entrectinib F1制剂在复发性或难治性实体瘤儿童患者中的最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）（A部分） 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 安全性指标 2 确认Entrectinib F06制剂在能够吞咽完整胶囊的儿童患者和经管饲给药（鼻胃管或胃管）患者中的RP2D 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 安全性指标 3 确认迷你片剂-F15制剂在不能吞咽完整胶囊的儿童患者中的RP2D 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 安全性指标 4 基于经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），采用RANO标准评价原发性脑肿瘤患者中的有效性，并采用RECIST v1.1评价颅外实体瘤患者中的有效性 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 有效性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 通过AE类型、严重程度、时间、与Entrectinib治疗之间的关系以及ECG和实验室检查异常，描述Entrectinib的安全性特征 第1周期第1、8、15和22天；第2-6周期第1天和第15天；之后每个治疗周期第1天；治疗结束；以及有临床指征时 安全性指标 2 评价Entrectinib在血浆中的药代动力学 第1周期第1天给药前以及给药后1、2、4、6和24小时；第1周期第8、15和22天给药前；第2周期第1天给药前以及给药后1、2、4、6和24小时；之后每个周期第1天给药前。 有效性指标+安全性指标 3 使用RECIST v1.1和Curie量表（如适用），测定缓解持续时间（DOR）、至缓解时间、临床获益率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 有效性指标 4 采用RANO或RANO-BM（如适用），测定基线时存在可测量的原发性或继发性CNS病灶且接受Entrectinib RP2D治疗的颅内肿瘤缓解、DOR、TTR和CNS无进展生存期 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 有效性指标 5 描述患者在接受治疗期间的生长（体重，身高）、青春期（Tanner）、神经功能和神经认知功能 在筛选期间及每个治疗周期测量体重身高。在筛选及每3个周期测量一次Tanner分期。在筛选、第4、8、12周期进行神经学检查，然后每6个周期一次。以上评估持续至给药后至少5年 安全性指标 6 采用RANO或RECIST v1.1基于盲态独立中心和研究者评估的客观缓解率（ORR）评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3融合基因的所有患者中的有效性，不考虑研究分期或队列 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 有效性指标 7 评价临床试验中使用的不同制剂的适口性和耐受性 第1周期第1天服用Entrectinib后立即进行可接受性调查 安全性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 | 姓名 | 吴晔明 | 学位 | 医学博士 | 职称 | 主任医师 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 电话 | 13651607918 | wuymsh@163.com | 邮政地址 | 上海市-上海市-控江路1665号 | ||
| 邮编 | 200092 | 单位名称 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | |||
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 吴晔明 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 2 | The Hospital for Sick Children | Daniel Morgenstern | 加拿大 | Ontario | TORONTO |
| 3 | Institut Gustave Roussy | Pablo Berlanga | 法国 | Villejuif | Villejuif |
| 4 | Hopital Purpan | Marion Gambart | 法国 | Toulouse | Toulouse |
| 5 | Hopital de la Timone | Arnauld Verschuur | 法国 | Marseille | Marseille |
| 6 | CENTRE LEON BERARD | Nadege Corradini | 法国 | Lyon | Lyon |
| 7 | Universitatsklinikum Heidelberg | Cornelis van Tilburg | 德国 | Heidelberg | Heidelberg |
| 8 | Hong Kong Children's Hospital | Tak Loi Dennis Ku | 中国香港 | 香港 | 香港 |
| 9 | Azienda Ospedaliera di Padova | Gianni Bisogno | 意大利 | Veneto | Padova |
| 10 | Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori | Michela Casanova | 意大利 | Lombardia | Milano |
| 11 | A. O. Città della Salute e della Scienza di Torino | Franca Fagioli | 意大利 | Piemonte | TORINO |
| 12 | Seoul National University | Hyoung Jin Kang | 韩国 | Seoul | Seoul |
| 13 | Hospital Infantil Universitario Nino Jesus | Francisco Jose Bautista Sirvent | 西班牙 | MADRID | MADRID |
| 14 | Hospital Sant Joan de Deu | Jaume Mora | 西班牙 | barcelona | esplugues de llobregat |
| 15 | Chang Gung Memorial Hospital, Linkou | Shih-Hsiang Chen | 中国台湾 | 台湾 | 桃园市 |
| 16 | National Taiwan University Hospital | Shiann-Tarng Jou | 中国香港 | 台湾 | 台北市 |
| 17 | Royal Victoria Infirmary | Quentin Campbell-Hewson | 英国 | Newcastle upon Tyne | Newcastle upon Tyne |
| 18 | Royal Marsden NHS Foundation Trust | Lynley Marshall | 英国 | London | London |
| 19 | Leeds General Infirmary | Martin Elliott | 英国 | LEEDS | LEEDS |
| 20 | Royal Marsden Hospital - Sutton | Lynley Marshall | 英国 | London | London |
| 21 | Dana Farber Cancer Institute | Suzanne Shusterman | 美国 | 马萨诸塞州 | Boston |
| 22 | UCSF Benioff Children's Hospital | Amit Sabnis | 美国 | 加利福尼亚州 | SAN FRANCISCO |
| 23 | Children's Hospital Colorado | Margaret Macy | 美国 | 科罗拉多州 | AURORA |
| 24 | Egleston Children's Hospital at Emory University Atlanta | Thomas Cash | 美国 | 佐治亚州 | ATLANTA |
| 25 | Children's Hospital of Philadelphia | Frank Balis | 美国 | 宾夕法尼亚州 | Philadelphia |
| 26 | Texas Children's Cancer and Hematology Center | Jennifer Foster | 美国 | 德克萨斯州 | Houston |
| 27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ellen Basu | 美国 | NY | NEW YORK |
| 28 | University of Minnesota Childrens' Hospital | Emily Greengard | 美国 | 明尼苏达州 | MINNEAPOLIS |
| 29 | University of Chicago | Ami Desai | 美国 | 伊利诺伊州 | CHICAGO |
| 30 | Nationwide Children's Hospital | Diana Osorio | 美国 | 俄亥俄州 | COLUMBUS |
| 31 | oregon health & science university | Kellie Nazemi | 美国 | 俄勒冈州 | Portland |
| 32 | Rady Childrens Hospital | Janet Yoon | 美国 | 加利福尼亚州 | San Diego |
| 33 | CHILDREN'S HOSPITAL OF ORANGE COUNTY | Elyssa Rubin | 美国 | 加利福尼亚州 | Orange |
| 34 | Washington University, St. Louis Children's Hospital | Amy Armstrong | 美国 | MO | SAINT LOUIS |
| 35 | Children's National Medical Center | Holly Meany | 美国 | DC | WASHINGTON |
| 36 | Cincinnati Children's Hospital Medical Center | Brian Weiss | 美国 | 俄亥俄州 | Cincinnati |
| 37 | Morgan Stanley Children's Hospital | Stergios Zacharoulis | 美国 | NY | NEW YORK |
| 38 | Cook Childrens Medical Center | Kelly Vallance | 美国 | 得克萨斯州 | fort worth |
| 39 | Primary Children's Hospital | Luke Maese | 美国 | 犹他州 | Salt Lake City |
| 40 | ST. JUDE CHILDREN'S RESEARCH HOSPITAL | Amar Gajjar | 美国 | 田纳西州 | Memphis |
| 41 | Johns Hopkins University | Christine Pratilas | 美国 | 马里兰州 | Baltimore |
| 42 | 首都医科大学附属北京儿童医院 | 王焕民 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-08-06 |
| 2 | 上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-12-10 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募完成）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 4 ； 国际: 68 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 10 ； 国际: 70 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-03-30； 国际：2016-05-02； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-04-14； 国际：2016-05-02； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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