基本信息
| 登记号 | CTR20222130 | 试验状态 | 进行中 |
|---|---|---|---|
| 申请人联系人 | 左娜 | 首次公示信息日期 | 2022-08-25 |
| 申请人名称 | 晟科药业（江苏）有限公司 | ||
公示的试验信息
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20222130 | ||
|---|---|---|---|
| 相关登记号 | |||
| 药物名称 | ETH-155008片 曾用名: | ||
| 药物类型 | 化学药物 | ||
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 | ||
| 适应症 | 急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤 | ||
| 试验专业题目 | ETH-155008 片在复发性或难治性急性髓系白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性 、药代动力学和初步疗效的 I 期临床研究 | ||
| 试验通俗题目 | 评价ETH-155008片在急性髓系白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和耐受性研究 | ||
| 试验方案编号 | ETH-155008-101 | 方案最新版本号 | 3.0 |
| 版本日期: | 2022-05-31 | 方案是否为联合用药 | 否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的： 1. 评价 ETH-155008在复发性或难治性急性髓系白血病（AML）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的安全性和耐受性， 2. 确定ETH-155008的最大耐受剂量（MTD），以及II期推荐剂量（RP2D）。 次要目的： 1. 评价 ETH-155008 在复发性或难治性AML和NHL患者中单次、多次口服给药后的药代动力学（PK）特征； 2. 评价 ETH-155008 的药效动力学（PD）特征； 3. 评价 ETH-155008 在复发性或难治性AML和NHL患者中的初步抗肿瘤疗效。 4. 评价对ETH-155008治疗反应的生物标志物，可能包括但不限于与有效/耐药相关的基因突变和表达特征。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 平行分组 |
|---|---|---|---|---|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) | ||
|---|---|---|---|
| 性别 | 男+女 | ||
| 健康受试者 | 无 | ||
| 入选标准 | 1 年龄≥18岁，性别不限。 2 自愿签署知情同意书，能够与研究者进行沟通并愿意遵守研究相关规定。 3 患有组织学或细胞学确诊的复发性和/或难治性AML或NHL且无可用标准治疗，或不适合现有标准治疗，而研究者认为可能从ETH-155008试验性治疗中获益的。此外，必须符合以下疾病特定标准： a. 对于所有惰性B-NHL（滤泡淋巴瘤[FL]、边缘区淋巴瘤[MZL]和华氏巨球蛋白血症[WM]），要求既往接受过至少2线全身治疗且至少1线含抗CD20抗体的联合治疗方案；对于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），要求既往接受过至少 2 线全身治疗，包括 BTK 抑制剂或BCL-2抑制剂； b. 对于 MCL，既往接受过至少2线全身治疗（包括抗 CD20 抗体、BKT抑制剂的联合治疗方案），且没有研究者认为更适合的其他获批治疗； c. 对于侵袭性 B-NHL（DLBCL，HGBCL和 PMBCL），若患者能耐受强化治疗或自体造血干细胞移植，则要求既往已经接受过标准二线治疗，但治疗失败或复发；若患者不能耐受强化治疗或自体造血干细胞移植，则要求既往已经接受过标准一线治疗，但治疗失败或复发； d. 对于T-NHL，要求既往接受过全身标准剂量药物充分治疗，但未获缓解或复发； e. 对于 AML，根据 2016 年世界卫生组织（WHO）分类确诊的AML，且无可用标准治疗方案或无法耐受标准治疗的复发/难治性AML；根据《中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版）》，复发难治的定义如下： a) 复发性AML： CR后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5％（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。 b) 难治性AML：经过标准方案治疗2 个疗程无效的初治病例；CR 后经过巩固强化治疗，12 个月内复发者；在12 个月后复发但经过常规化疗无效者；2 次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。 4 对于NHL患者，需存在符合 Lugano 淋巴瘤疗效评估标准（Cheson 2014）的可测量病灶（至少 1 个结内病灶最长径（LDi） >1.5 cm，或至少 1 个结外病灶LDi >1 cm）；对于WM患者，要求IgM>5g/L。对于CLL患者，要求单克隆B淋巴细胞>5×109/L。对于AML患者，要求基线时骨髓原始细胞>=5%。 5 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1（剂量递增研究部分）或 ≤ 2（剂量扩展研究部分）。 6 对于NHL，血常规检查必须在以下范围内（筛选前至少7天内未输血或使用辅助升白细胞、血小板、血红蛋白的药物，如细胞因子类或促红素等药物） a. 血红蛋白（HB）≥80g/L；如有骨髓侵犯，则要求血红蛋白≥60g/L（允许首次给药前输注红细胞）； b. 血小板（PLT）计数≥75×109/L；如有骨髓侵犯，则要求血小板计数≥50×109/L（50,000/μL）； c. 中性粒细胞（ANC）绝对计数≥1.0×109/L；如有骨髓侵犯，则要求中性粒细胞绝对计数≥0.75×109/L（750/μL）。 7 对于AML，筛选时白细胞计数（WBC）无上限限制，但在研究药物首次给药前必须<25×109/L。注：原始细胞过多的受试者可接受羟基脲治疗，直至研究药物首次给药前2天，以减少WBC。 8 血生化检查结果必须在以下范围内： a. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×正常值上限（ULN）；如果受试者有原发病的肝脏侵犯，则天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤5×正常值上限（ULN）。 b. 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；如果受试者有原发病的肝脏侵犯，则血清总胆红素（TBIL）≤3×ULN。 c. 肌酐清除率（CCr）≥45mL/min（Cockcroft-Gault公式）； d. 凝血酶原时间（PT） 和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5 ×ULN。 9 预期寿命至少为3个月。 10 育龄期女性在筛选时和研究药物首次给药前的血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）必须为阴性。 11 女性必须（定义见附录3避孕指南和妊娠）：a.无生育能力 b.有生育能力且采取高效、最好不依赖于使用者的避孕方法（坚持正确使用时，年失败率<1%），并同意在接受研究药物期间和末次给药后90天内坚持使用高效避孕方法。高效避孕方法的示例见附录3，避孕指导和妊娠。 12 除了不依赖于使用者的高效避孕方法外，还需要使用男用或女用避孕套。男用避孕套和女用避孕套不应一起使用（由于摩擦有失效的风险）。 13 与育龄期女性有性生活且未接受输精管切除术的男性必须同意使用屏障避孕方法，例如，避孕套与或伴侣使用闭塞帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。 14 男性或女性必须同意在研究期间和研究药物末次给药后至少3个月内不捐献精子或卵子（卵细胞、卵母细胞）用于辅助生殖目的。 15 必须愿意并能够遵守ICF和本方案中规定的要求和限制。 | ||
| 排除标准 | 1 急性早幼粒细胞白血病、急性混合表型白血病、急性髓系白血病伴费城染色体（Ph染色体）阳性。 2 AML伴髓系肉瘤。 3 已知中枢神经系统（CNS ）受累。 4 既往实体器官移植。 5 既往接受过同种异体造血干细胞移植治疗。 6 ETH-155008 首次给药前3个月内接受过自体造血干细胞移植（HSCT）。 7 过去 2 年内患有活动性自身免疫性疾病，需要全身性免疫抑制药物（即长期皮质类固醇、甲氨蝶呤或他克莫司）治疗。 8 既往抗癌治疗的毒性尚未消退至基线水平或 ≤1级，脱发和周围神经病变除外。 9 除入选诊断外，已知既往或当前患有恶性肿瘤，以下情况除外： a. ≤1B 期宫颈癌； b. 非侵袭性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌； c. 非侵袭性、浅表性膀胱癌； d. 当前前列腺特异性抗原（PSA）水平 < 0.1 ng/mL 的前列腺癌； e. 研究者和申办者医学监查员一致认为在研究药物首次给药前1 年内已治愈且复发风险极小的恶性肿瘤； f. CR 持续时间 > 2 年的任何可治愈癌症。 10 既往接受过 CDK4/6 或 PIM 激酶抑制剂的治疗。 11 已知对 ETH-155008 或其辅料有过敏、超敏反应或不耐受（见研究者手册）。 12 ETH-155008首次治疗前 2 周（或五个半衰期，取长者）内接受过化疗、靶向治疗。ETH-155008首次治疗前4周（或五个半衰期，取长者）接受过双抗治疗或其他免疫治疗。ETH-155008首次治疗前4周接受放疗或试验性抗癌药物（包括试验性疫苗）治疗。对于半衰期已知的研究性药物，应至少有2周或5个半衰期的无治疗窗。 13 ETH-155008首次治疗前12周内接受过CAR-T治疗。 14 皮质类固醇>10 mg/天泼尼松（或其相当量）： 允许短期使用皮质类固醇（即，>10mg/天泼尼松或其相当量，持续不到7天）。在无活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用≤10 mg/天泼尼松（或其相当量）吸入性或局部皮质类固醇激素或替代治疗。 15 研究药物首次给药前6个月内有临床意义的心血管疾病史，包括但不限于： 1）校正QT间期（使用Fridericia公式校正的QTc间期[QTcF]）女性>470ms，男性>450ms 2）心肌梗死 3）重度或不稳定型心绞痛 4）具有临床意义的心律失常 5）未受控制的（持续性）高血压：收缩压 > 159 mmHg；舒张压 > 99 mmHg 6）卒中或短暂性脑缺血发作 7）研究药物首次给药前1个月内发生静脉血栓栓塞事件（即肺栓塞） 充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 III-IV级）（见附录 2） 8）心包炎或具有临床意义的心包积液 9）心肌炎 10）心内膜炎 16 具有临床意义的肺部疾病，尤其是需要充分辅助供氧以维持充分氧合的严重肺部疾病。 17 无法吞咽胶囊或片剂或患有吸收不良综合征，显著影响胃肠道（GI ）功能的疾病， 或胃或小肠切除术，症状性炎性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全肠梗阻。如果存在这些情况中的任何一种，研究中心应与申办者讨论确定受试者是否合格。 18 研究药物首次给药前 2 周内有需要全身治疗的活动性病毒、细菌或不受控制的全身性真菌感染的证据。 19 活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染。 1）乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）检测阳性； 2）HBsAg 阴性，抗乙型肝炎核心抗体（HBc）阳性，乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核苷酸（DNA）>正常检测值上限。 3）丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且核糖核酸（RNA） 阳性。 20 筛选时检测人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性。 21 梅毒抗体阳性。 22 研究药物首次给药前28天内接受过创伤或大手术（例如，需要全身麻醉）。注：计划在局部麻醉下进行手术操作的受试者可参加研究。 23 任何严重的潜在医学或精神状况（如，酒精或药物滥用）、痴呆或精神状态改变；或任何可能损害受试者在研究中心接受或耐受计划治疗、理解知情同意能力的问题，或研究者认为禁忌参加研究或混淆方案规定的评估或研究结果的问题。 24 需要使用研究期间无法停用或替代或暂时中断的禁用药物。 25 研究药物首次治疗前1周（或5个半衰期，取长者）使用过作为CYP3A4底物的药物。 26 研究药物首次治疗前1周（或5个半衰期，取长者）使用过强效CYP3A4或p-糖蛋白诱导剂或抑制剂。 27 处于妊娠期或哺乳期的女性。 28 其他经研究者判断，不适合入组的患者。 | ||
4、试验分组
| 试验药 | 序号 名称 用法 1 中文通用名:ETH-155008片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg/片，30片/瓶 用法用量:在20mg、60mg、100mg剂量组：1片/次，QD 用药时程:28天一个周期，持续用药到疾病进展，需要中止治疗的不可接受的AE，失访，撤回知情，或研究者认为其他需要中止治疗的情况，以先发生者为准。 2 中文通用名:ETH-155008片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:40mg/片，30片/瓶 用法用量:40mg剂量组：1片/次，QD 60mg剂量组：1片/次，QD 80mg剂量组：2片/次，QD 100mg剂量组：2片/次，QD 用药时程:28天一个周期，持续用药到疾病进展，需要中止治疗的不可接受的AE，失访，撤回知情，或研究者认为其他需要中止治疗的情况，以先发生者为准。 |
|---|---|
| 对照药 | 序号 名称 用法 暂未填写此信息 |
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT）、AE、实验室检查（包括血常规、血生化、尿常规、大便常规、凝血功能）、体格检查、体重、生命体征、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、12导联心电图（ECG）； 整个试验周期 安全性指标 2 确定的MTD；确定的RP2D 研究期间 有效性指标+安全性指标 |
|---|---|
| 次要终点指标及评价时间 | 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 单次、多次口服给药后的药代动力学参数，包括：Vd/f、CL/F、t1/2、Cmax、Tmax、血Cmin、AUC、Css-max、Tss-max、Css-min、AUCss、Rac 研究期间 有效性指标+安全性指标 2 疗效评价：ORR、CR、PR、DCR，TTR和DOR； 研究期间 有效性指标 3 对PIM激酶和CDK4/6以及下游蛋白如视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）、核糖体蛋白（S6）、信号转导和转录活化因子5（Stat5）和FMS样的酪氨酸激酶3（FLT3）的磷酸化的抑制作用； 研究期间 有效性指标 4 对ETH-155008反应的生物标志物，可能包括但不限于与反应/耐药相关的突变和表达特征。 研究期间 有效性指标 |
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 中国医学科学院血液病医院 | 王建祥 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 2 | 中国医学科学院血液病医院 | 邱录贵 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 3 | 中国医学科学院血液病医院 | 齐军元 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 4 | 河南省肿瘤医院 | 周可树 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 5 | 浙江大学医学院附属第二医院 | 张晓红 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
|---|---|---|---|
| 1 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 修改后同意 | 2022-05-27 |
| 2 | 中国医学科学院血液病医院伦理委员会 | 同意 | 2022-06-20 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 60 ； |
|---|---|
| 已入组人数 | 国内: 1 ； |
| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2022-10-27； |
|---|---|
| 第一例受试者入组日期 | 国内：2022-11-04； |
| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
七、临床试验结果摘要
| 序号 | 版本号 | 版本日期 |
|---|---|---|
| 暂未填写此信息 | ||
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