替沃扎尼1.34mg说明书
商品名称：LuciTivo
生产商：卢修斯制药 Lucius
中文名称：替沃扎尼
英文名称：Tivozanib
药品批准文号：03 L 1081/24
【概括】
替沃扎尼（Tivozanib）是一种激酶抑制剂，适用于接受过两种或两种以上系统治疗后复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）成年患者。
【适应症】
适用于治疗既往两次或多次全身治疗后复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）的成年患者。
【剂型规格】
胶囊 1.34mgx21粒
【用法用量】
1、常规推荐剂量为1.34 mg，每天口服一次，治疗21天，然后停止治疗7天，为期28天。继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
2、如果发生腹泻、恶心或呕吐等不良反，应将剂量减少至0.89 mg，每天口服一次，治疗21天，然后停止治疗7天，为期28天。
3、对于中度肝损伤患者的推荐剂量是0.89 mg，每日口服一次，治疗21天，然后停止治疗7天，为期28天。
【 禁忌症】
无
【 不良反应及处理措施】
1、高血压和高血压危象
45%接受替沃扎尼治疗的患者发生高血压，22%的事件>3级。高血压发病的中位时间为2周（范围：0-192周），高血压危象的发生率为0.8%。一名患者（0.1%）在服用过量替沃扎尼后死于高血压急症。
尚未对收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg的患者进行替沃扎尼相关的临床研究。
患者在使用替沃扎尼治疗前应注意控制血压，治疗2周后监测血压，之后至少每月监测一次。
如果治疗期间出现高血压，应进行降压治疗；如果在使用了抗高血压药物后仍然持续性高血压，此时应减少替沃扎尼的使用剂量；如果在进行了降压治疗或减少剂量后，患者仍然发生严重且持续性高血压，那么停用替沃扎尼。
2、心力衰竭
接受替沃扎尼治疗的患者心力衰竭发生率为1.6%，该不良事件≥3级的发生率为1%，0.6%的事件是致命的。
在整个治疗过程中，应定期监测患者的心力衰竭症状。
如果发生心衰事件，可能需要中断、减少剂量或永久停用替沃扎尼。
3、心脏缺血和动脉血栓栓塞事件
接受替沃扎尼治疗的患者心脏缺血发生率为3.2%，1.5%的事件>3级，0.4%的事件是致命的。有2%的患者发生动脉血栓栓塞事件，包括缺血性卒中死亡（0.1%）。
治疗期间应对有这些事件风险或有这些事件病史（如心肌梗死和中风）的患者进行密切监测。
对于出现任何严重或危及生命的动脉血栓栓塞事件的患者，停用替沃扎尼。
4、静脉血栓栓塞事件
静脉血栓栓塞事件的发生率为2.4%，包括死亡（0.3%）。
治疗期间应对存在这些事件风险或有这些事件病史的患者进行密切监测。
对于出现任何严重或危及生命的静脉血栓栓塞事件的患者，停用替沃扎尼。
5、出血性事件
在接受替沃扎尼达治疗的患者中，11%发生出血事件，包括死亡（0.2%）。
应对在治疗期间有出血风险或有出血史的患者进行密切监测。
对发生严重或危及生命的出血事件的患者停用替沃扎尼。
6、蛋白尿
接受替沃扎尼治疗后，8%的患者出现蛋白尿，2%的事件等级为3级。在发生蛋白尿的患者中，3/81（3.7%）在治疗期间并发或迟发急性肾损伤。
在开始使用替沃扎尼治疗前以及整个治疗过程中应定期监测患者的蛋白尿。
对于出现中重度蛋白尿的患者，减少剂量或中断治疗。
肾病综合征患者停止服用替沃扎尼。
7、甲状腺功能障碍
接受替沃扎尼治疗后患者的甲状腺功能障碍事件发生率为11%，3级或4级事件发生率为0.3%。8%的患者出现甲状腺功能减退，1%的患者出现甲状腺功能亢进。
在开始使用替沃扎尼治疗之前以及整个治疗过程中应定期监测甲状腺功能。
8、伤口愈合受损的风险
在接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物治疗（如替沃扎尼）的患者中，伤口的愈合能力可能会受损，有可能对伤口愈合产生不利影响。
手术前至少24天内不要使用替沃扎尼；大手术后至少2周内，在伤口充分愈合之前，不要给药替沃扎尼。
9、可逆性后白质脑病综合征（RPLS）
这是一种通过MRI诊断的皮质下血管源性水肿综合征，可发生在接受替沃扎尼治疗的患者中。如果出现癫痫、头痛、视觉障碍、困惑或精神功能改变等症状，应评估是否患上RPLS。一旦确定，应停用替沃扎尼。
【注意事项】
胚胎-胎儿毒性：
根据动物研究结果及作用机制，孕妇服用替沃扎尼会对胎儿造成伤害。在胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间向怀孕动物给药替沃扎尼会导致母体毒性、胎儿畸形和胚胎-胎儿死亡。
因此使用前应告知孕妇对胎儿的潜在风险；建议有生育潜力的女性在接受替沃扎尼治疗期间以及最后一次给药后一个月内采取有效的避孕措施；建议有生育潜力的女性伴侣的男性在治疗期间以及最后一次给药后一个月内采取有效的避孕措施。
【特殊人群的使用】
1、孕期
根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用替沃扎尼会对胎儿造成伤害。在胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间向怀孕动物给药替沃扎尼会导致母体毒性、胎儿畸形和胚胎死亡。
因此使用前应告知孕妇对胎儿的潜在风险。
2、哺乳期
由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在使用替沃扎尼治疗期间以及最后一次给药后一个月内不要母乳喂养。
3、有生育潜力的女性
由于孕妇服用替沃扎尼会对胎儿造成伤害，因此在对有生育潜力的女性开始使用替沃扎尼治疗之前应进行妊娠测试。
建议有生育潜力的女性在使用替沃扎尼治疗期间以及最后一次给药后一个月内采取有效避孕措施。
4、儿童患者
FOTIVDA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。动物数据未使用替沃扎尼进行幼年动物研究。在一项为期13周的重复剂量研究中，给年轻和生长中的食蟹猴口服替沃扎尼会导致生长板肥大，缺乏活性黄体，并且没有成熟的卵泡≥ 0.3毫克/千克/天（以毫克/平方米为基础，为最大推荐临床剂量的4.4倍）。
在一项为期13周的大鼠重复剂量研究中，在口服一定剂量的替沃扎尼后，观察到牙齿异常（牙齿薄脆、牙齿缺失、错牙合）和生长板肥大≥ 0.1毫克/千克/天（以毫克/平方米为基础，为最大推荐临床剂量的0.7倍）。
5、老年患者
在接受替沃扎尼治疗的1008例晚期肾细胞癌患者中，29%的患者年龄≥65岁，4%的患者年龄≥75岁。在年龄≥65岁的患者与年龄< 65岁的患者之间未观察到安全性的总体差异。
6、肾损伤患者
不建议对轻度至重度肾损害（通过 Cockcroft-Gault 估计的肌酐清除率 [CLcr]15-89 mL/min）患者进行剂量调整；
目前尚未确定终末期肾病患者的推荐剂量。
7、肝损伤患者
对于轻度肝损伤患者，不建议调整剂量；
中度肝损伤患者接受替沃扎尼给药时，应减少使用剂量；
尚未确定替沃扎尼在重度肝损伤患者中的推荐剂量。
【作用机制】
替沃扎尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。
体外细胞激酶分析表明，在临床相关浓度下，替沃扎尼抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化，并抑制其他激酶，包括c-kit和PDGFRβ。
在小鼠和大鼠的肿瘤异种移植模型中，替沃扎尼抑制各种肿瘤细胞（包括人肾细胞癌）的血管生成、血管通透性和肿瘤生长。
【药物相互作用】
强CYP3A诱导剂
将替沃扎尼和强CYP3A诱导剂同时使用可能会减少替沃扎尼的暴露，从而可能会降低替沃扎尼的抗肿瘤活性。
因此应避免同时使用替沃扎尼和强CYP3A诱导剂。
