阿达格拉西布说明书
商品名称：LuciAda
生产商：卢修斯制药 Lucius
中文名称：阿达格拉西布
英文名称：Adagrasib
药品批准文号：02 L 1070/24
【概括】
Adagrasib 是 KRAS G12C 的不可逆抑制剂，属于 RAS GTP 酶家族。分子式为C32H35ClFN7O2，分子量为604.1 g/mol。
化学名称为{(2 S)-4-[7-（8-氯萘-1-基）-2-{[(2 S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-甲氧基}-5,6,7,8-四氢吡啶并 [3,4-d] 嘧啶-4-基]-1-（2-氟丙烯酰基）哌嗪-2-基}乙腈。
【适应症】
阿达格拉西布是RAS GTPase抑制剂，适用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌癌症（NSCLC）的成年患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。
【规格】
200mg/片，90片/瓶。
【贮存】
贮存于20°C ～25°C (68°C ～77°F)；允许范围为15～30°C (59–86°F)温度条件下短途运输。
【用法用量】
1、患者选择
基于血浆或肿瘤标本中存在 KRASG12C 突变，选择接受 LuciAda 治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。如果在血浆标本中未检测到突变，则检测肿瘤组织。
关于 FDA 批准用于检测 KRASG12C 突变的检测方法的信息，可参见https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics
2、推荐剂量
LuciAda 的推荐剂量为 600 mg 口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
每天同一时间与或不与食物同服 LuciAda。整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。
如果服用 LuciAda 后发生呕吐，请勿服用额外剂量。在下一个计划时间恢复给药。
如果因疏忽漏服一剂药物，如果已超过预期给药时间4小时，则应跳过该剂药物。在下一个计划时间恢复给药。
3、针对不良反应的剂量调整
不良反应的推荐剂量降低见表1。如果发生不良反应，最多允许减量2次。无法耐受 600 mg 每日一次的患者永久停用LuciAda。
表1：针对不良反应的 LuciAda 减量建议
针对不良反应的推荐剂量调整见表2。
表2：针对不良反应的 LuciAda 剂量调整建议
ALT = 丙氨酸氨基转移酶；AST = 天冬氨酸氨基转移酶；ULN = 正常值上限
*根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE)5.0版定义的分级
【警告和注意事项】
1、胃肠道不良反应
LuciAda 可引起重度胃肠道不良反应。
在汇总安全性人群中 [见不良反应]，观察到的严重胃肠道不良反应为胃肠道出血，发生率为3.8%，包括0.8%的3级或4级事件，1.6%的患者发生胃肠道梗阻，包括1.4%的3级或4级事件，0.5%的患者发生结肠炎，包括0.3%的3级事件，0.5%的患者发生肠梗阻，0.3%的患者发生狭窄。此外，366例患者中有89%发生恶心、腹泻或呕吐，其中9%为3级。29%的患者因恶心、腹泻或呕吐而中断给药或降低剂量，0.3%的患者永久停用adagrasib。
根据指征，监测和管理使用支持性治疗的患者，包括止泻药、止吐药或补液。根据严重程度暂停、减量或永久停用 LuciAda [见用法用量]。
2、QTc 间期延长
LuciAda 可导致 QTc 间期延长，从而增加室性快速性心律失常（例如，尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险。
在汇总安全性人群中 [见不良反应]，366例至少进行了一次基线后心电图 (ECG) 评估的患者中，6%的患者平均QTc≥501 ms，11%的患者 QTc 较基线延长 > 60 ms。LuciAda可引起浓度依赖性 QTc 间期延长。
避免 LuciAda 与其他已知可能延长 QTc 间期的产品合并使用。[参见药物相互作用]。先天性长 QT 综合征患者和并发 QTc 延长的患者避免使用LuciAda。
在开始 LuciAda 治疗前、合并使用期间以及有临床指征的充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者和无法避免已知可延长 QT 间期的合并用药的患者中，监测 ECG 和电解质。根据严重程度暂停、减量或永久停用 LuciAda [见用法用量]。
3、肝脏毒性
LuciAda 可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。
在366例患者的汇总安全性人群中 [见不良反应]，0.3%的患者报告了药物性肝损伤，其中0.3%为3级。共有32%接受 adagrasib 治疗的患者发生丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高；5%为3级，0.5%为4级。至首次发生 ALT/AST 升高的中位时间为3周（范围：0.1-48周）。总体肝毒性发生率为37%，7%为3级或4级。12%的患者发生导致给药中断或剂量减少的肝毒性。0.5%的患者因肝毒性而停用Adagrasib。
在开始 LuciAda 治疗前监测肝脏实验室检查（AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素），每月一次，持续3个月，或根据临床指征，在发生转氨酶升高的患者中更频繁地进行检查。根据严重程度减量、暂停或永久停用 LuciAda [参见用法用量和不良反应]。
4、间质性肺病/非感染性肺炎
LuciAda 可引起间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎，可能具有致死性。
在汇总安全性人群中 [参见不良反应]，4.1%的患者发生 ILD/非感染性肺炎，1.4%为3级或4级，1例病例为致死性。至 ILD/非感染性肺炎首次发作的中位时间为12周（范围：5-31周）。0.8%的患者因 ILD/非感染性肺炎而停用Adagrasib。
在 LuciAda 治疗期间，监测患者是否出现提示 ILD/肺炎的新发或恶化的呼吸道症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热）。疑似 ILD/非感染性肺炎患者停用LuciAda，如果未发现 ILD/非感染性肺炎的其他潜在原因，则永久停用 LuciAda [参见用法用量]。
【不良反应】
1、胃肠道不良反应 [见警告和注意事项]
2、QTc 间期延长 [见警告和注意事项]
3、肝毒性 [参见警告和注意事项]
4、间质性肺疾病 (ILD)/非感染性肺炎 [参见警告和注意事项]
具体不良反应见下表：
*成组术语。
1肝毒性包括混合性肝损伤、血碱性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能检查升高、血胆红素升高和结合胆红素升高。
2肾损害包括急性肾损伤和血肌酐升高。
【药物相互作用】
1、其他药物对 LuciAda 的影响
a、强效 CYP3A4 诱导剂
避免 LuciAda 与强效 CYP3A 诱导剂合并使用。
Adagrasib 是一种 CYP3A4 底物。LuciAda与强效 CYP3A 诱导剂合并使用可降低 adagrasib 的暴露量 [见临床药理学 (12.3)]，这可能会降低 LuciAda 的有效性。
b、强效 CYP3A4 抑制剂
避免 LuciAda 与强效 CYP3A 抑制剂合并使用，直至 adagrasib 浓度达到稳态（约8天后）。
Adagrasib 是一种 CYP3A4 底物。如果 adagrasib 浓度尚未达到稳态，则伴随使用强效 CYP3A 抑制剂将增加 adagrasib 浓度 [参见临床药理学 (12.3)]，这可能增加 LuciAda 不良反应的风险。
2、LuciAda 对其他药物的影响
a、敏感 CYP3A 底物
除非这些底物的处方信息中另有建议，否则避免 LuciAda 与敏感 CYP3A 底物合并使用。
Adagrasib 是一种 CYP3A 抑制剂。与 LuciAda 合并使用增加了 CYP3A 底物的暴露量，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。
b、CYP2C9 敏感底物
避免 LuciAda 与 CYP2C9 敏感底物合并使用，其中最小浓度变化可能导致严重不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。
Adagrasib 是一种 CYP2C9 抑制剂。与 LuciAda 合并使用增加了 CYP2C9 底物的暴露，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。
c、CYP2D6 敏感底物
除非这些底物的处方信息中另有建议，否则避免 LuciAda 与 CYP2D6 敏感底物合并使用，其中浓度微小变化可能导致严重不良反应。
Adagrasib 是一种 CYP2D6 抑制剂。与 LuciAda 合并使用增加了 CYP2D6 底物的暴露，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。
d、P-gp 底物
避免 LuciAda 与 P-gp 底物合并使用，其中最小浓度变化可能导致严重不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。
Adagrasib 是一种 P-gp 抑制剂。与 LuciAda 合并使用增加了 P-gp 底物的暴露量，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。
3、延长 QTc 间期的药物
避免 LuciAda 与已知可能延长 QTc 间期的其他产品合并使用。如果无法避免伴随用药，则在开始 LuciAda 治疗前、伴随用药期间和有临床指征时监测心电图和电解质 [参见警告和注意事项]。如果 QTc 间期 > 500 ms或较基线变化 > 60 ms，则停用 LuciAda [见用法用量]。
Adagrasib 可导致 QTc 间期延长。LuciAda与延长 QTc 间期的其他产品合并使用可能导致 QTc 间期大幅延长以及与 QTc 间期延长相关的不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常和猝死 [参见警告和注意事项]。
【特殊人群用药】
1、妊娠
风险总结
尚无妊娠女性使用 LuciAda 的可用数据。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠和兔经口给予低于人体暴露量（推荐剂量为 600 mg 每日两次）的 adagrasib 时，未引起不良发育影响或胚胎-胎仔死亡（参见数据）。
在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。
数据
动物数据
在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间每日一次对妊娠大鼠经口给予adagrasib，在 270 mg/kg 剂量水平（基于体表面积 [BSA]，约为推荐剂量 600 mg 每日两次的2倍）下导致母体毒性（体重和摄食量减少，以及导致濒死状态和提前处死的不良临床体征）和胎仔体重降低。Adagrasib诱导骨骼。
270 mg/kg 剂量下观察到的畸形（如四肢弯曲）和骨骼变异（如肩胛骨弯曲、波状肋骨和多余的短颈肋骨）继发于母体毒性和胎仔体重降低。
在兔胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期间每日一次经口给予adagrasib，在30 mg/kg（基于临床剂量 600 mg 每日两次的曲线下面积 [AUC]，约为人体暴露量的0.11倍）下导致胎仔体重降低和未骨化胸骨的窝频率增加。这种骨骼变异与母体毒性相关，包括平均体重降低和摄食量减少。在剂量高达 30 mg/kg 每日一次时，Adagrasib暴露未引起不良发育影响，也未影响家兔的胚胎-胎仔存活率。
2、哺乳期
风险总结
尚无关于人乳汁中存在 adagrasib 或其代谢物、对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 LuciAda 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。
3、有生育能力的女性和男性
不孕症
基于动物研究的结果，LuciAda可能损害有生育能力的女性和男性的生育力。
4、儿童用药
尚未确定 LuciAda 在儿科患者中的安全性和有效性。
5、老年患者用药
在 KRYSTAL-1 中接受 adagrasib 600 mg 口服给药每日两次的116例患者中，49%（57例患者）的年龄≥65岁。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。
